Алгоритм мультидоменного скрининга для пациентов с хронической неспецифической болью в спине

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ4

I. ОЦЕНКА ПАЦИЕНТА ПО ПЯТИ ДОМЕНАМ
ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ФЕНОТИПА БОЛИ8 1. Фенотип «Воспаление»8 2. Фенотип «Мышечный спазм»12 3. Фенотип «Миофасциальный»13 4. Фенотип «Центральная сенситизация»14 5. Фенотип «Нейропатический»16

II. ОЦЕНКА СТАТУСА ПАЦИЕНТА ПО ПЯТИ ДОМЕНАМ19 1. Домен «Психосоциальный»20 Опросник GAD-7 \ GAD-221 Опросник PHQ-223 Опросник PHQ-924 Шкала катастрофизации боли26 2. Домен «Ночной сон»27 Шкала тяжести инсомнии28 3. Домен «Когнитивный»29 Шкала оценки боли при тяжелой деменции (шкала PAINAD)36 4. Домен «Физическая активность»37 Опросник определения физической активности39 5. Домен «Коморбидность»40

РЕЗЮМЕ42

ЛИТЕРАТУРА44

ХНБС представляет собой окончательный общий результат взаимодействия многочисленных факторов в тканях позвоночника (изменения дисков, суставов, связок, фасций, мышц) и факторов, выходящих за пределы позвоночника. К последним относятся, прежде всего, психологические и социальные факторы, когнитивные функции, состояние ночного сна, уровень физической активности, сопутствующие заболевания (коморбидность) [ 4 ]. У каждого больного взаимодействие этих факторов определяет развитие конкретных патофизиологических механизмов боли и в итоге индивидуальный клинический рисунок боли (фенотип). Понимание этих процессов позволит:

1. уйти от поисков анатомического источника боли как основного или единственного фактора патогенеза (что практически очень сложно сделать);
2. признать мультифокальную генерацию хронической боли результатом сложного взаимодействия биологических, психологических и социальных факторов;
3. выработать новые принципы и алгоритмы терапии.

Вышеприведённые данные клинических наблюдений в сочетании с доказательствами из литературы по проблеме хронической неспецифической боли в спине (ХНБС) подтолкнули нас к действию.

Мы предлагаем внедрить в практику мультидоменный скрининговый подход для оценки пациентов с ХНБС, который учитывал бы особенности фенотипа боли, факторов, влияющих на её восприятие, и позволил бы создать для каждого пациента персонифицированную программу терапии, основанную на биопсихосоциальном подходе.

Этот подход включает два раздела.

Первый — анализ фенотипа боли по пяти доменам (рис. 1).

Второй — анализ статуса пациента по пяти доменам (рис. 2).

Оценка боли по фенотипам даёт возможность косвенного представления о патофизиологических механизмах боли у конкретного больного и проведения дифференцированной фармакотерапии с использованием только обоснованных методов медикаментозного лечения.

Каждый фенотип отражает конкретный механизм развития болевого синдрома, а механизмы боли являются терапевтическими мишенями. Это позволяет с самого начала терапии определить правильную тактику лечения.

Оценка статуса пациента по пяти доменам позволяет уточнить роль факторов, влияющих на восприятие боли, и даёт возможность создания индивидуально ориентированной программы терапии с учётом психосоциального статуса, когнитивных функций, состояния ночного сна, уровня физической активности и коморбидности.

Этот фенотип характеризуется чёткой, локализованной болью (в том числе при пальпации), усиливающейся при движении; хорошо воспроизводится, без гипералгезии и аллодинии, может сочетаться с другими симптомами воспаления. Таким образом, наличие всех этих компонентов позволяет предполагать воспалительный фенотип боли.

При выявлении этого фенотипа целесообразно обсуждать назначение противовоспалительных нестероидных препаратов (НПВП). Воспалительный процесс — это сложный процесс, в котором задействованы разные звенья. При эпизодах острого воспаления, при котором ведущую роль играет фермент ЦОГ-2, целесообразно назначение НПВП, т. е. препаратов, ингибирующих ЦОГ-2 (рис. 4).

При хроническом течении воспалительного процесса наиболее существенной становится роль провоспалительных цитокинов — интерлейкинов 1, 6, фактора некроза опухоли, которые участвуют в процессе дегенерации диска и развитии патологии фасеточных суставов, активации микроглии — одного из самых мощных механизмов поддержания хронической боли. Соответственно, более подходящими в этом случае будут лекарства, обладающие антицитокиновыми свойствами. Сегодня эти свойства убедительно доказаны для препаратов SYSADOA (рис. 5).

Исходное среднее значение выраженности боли по ВАШ в обеих группах было сопоставимо: 68,4 балла в группе 1 и 67,86 — в группе 2, соответственно. По завершении наблюдения у пациентов были зарегистрированы следующие изменения:

1. снижение интенсивности болевого синдрома по ВАШ к третьему визиту в обеих группах, однако более значимое снижение достигнуто в группе с Алфлутопом — среднее значение ВАШ в группе 1 составило 18,32 балла, в группе 2 — 25,54 балла;
2. статистически значимая меньшая потребность в НПВП (p < 0,01) в группе 1 — у пациентов, получавших Алфлутоп;
3. статистически значимое уменьшение нейропатического компонента в группе принимавших Алфлутоп, согласно опроснику DN 4 (опросник для дифференцировки вида боли и оценки динамики выраженности нейропатического компонента болевого синдрома), при исходно сопоставимой выраженности нейропатического компонента болевого синдрома — данный компонент в группе 1 был выявлен у 23 пациентов, во второй — у 21 пациента;
4. статистически значимое снижение индекса активности боли в поясничном отделе (SBI) в обеих группах, но более интенсивное снижение индекса уже ко второму визиту (p < 0,01) наблюдалось среди пациентов, получавших Алфлутоп;
5. более интенсивное улучшение показателей качества жизни (опросник Роланда — Морриса для самостоятельного заполнения «Боль в нижней части спины и нарушение жизнедеятельности», включает различные вопросы, характеризующие боль в спине) — средний балл составил 3,02 и 4,02 для групп 1 и 2 соответственно.

Продемонстрированные результаты — пролонгированный эффект снижения боли — неразрывно связаны с особенностями данной группы препаратов вследствие воздействия на патогенетические звенья воспалительного процесса, а также длительности применения [ 7 ].

Если НПВП следует назначать при обострении на 2–3 недели, то SYSADOA следует назначать курсами по 20—25—30 инъекций (инъекционные формы) и 3–4 месяца (пероральные формы). В недавно завершённом исследовании было показано, что назначение препарата Алфлутоп коротким курсом по 2 мл в/м через день № 10 так же эффективно и безопасно, как и стандартный курс по 1 мл в/м ежедневно № 20. Уменьшение количества инъекций способствует повышению комплаентности терапии и, как следствие, результатов лечения [ 8, 9 ].

3. Фенотип «Миофасциальный»

Миофасциальный фенотип характеризуется наличием главных и дополнительных критериев. Для определения миофасциального фенотипа необходимо наличие всех пяти главных критериев: жалобы на локальную боль, при пальпации определяется «тугой» тяж в мышце с повышенной чувствительностью, наличие паттерна отражённой боли, ограничение объёма движений, — и наличие одного из перечисленных дополнительных критериев: воспроизводимость боли или чувствительных нарушений при стимуляции триггерных точек, локальное вздрагивание при пальпации триггерной точки заинтересованной мышцы или при инъекции в триггерную точку мышцы (симптом «прыжка»), уменьшение боли при растяжении или при инъекции в мышцу (рис. 7).

Домен № 3 – Миофасциальный

Главные критерии (необходимо наличие всех пяти):

• Жалобы на локальную боль
• Пальпируемый «тугой» тяж в мышце
• Повышенная чувствительность в пределах «тугого» тяжа
• Характерный паттерн отраженной боли
• Ограничение объема движений

Дополнительные критерии (наличие хотя бы 1 из 3):

• Воспроизводимость боли или чувствительных нарушений при стимуляции триггерных точек
• Локальное вздрагивание при пальпации триггерной точки заинтересованной мышцы или при инъекции в триггерную точку (симптом «прыжка») мышцы
• Уменьшение боли при растяжении или при инъекции в мышцу

При выявлении этого фенотипа рекомендуются зачастую только нефармакологические методы воздействия:

• блокады триггерных точек;
• сухая пункция;
• тейпирование;
• массаж;
• мануальная терапия.

Как с клинической точки зрения понять, что это именно центральная сенситизация? Для этого фенотипа характерны следующие критерии: гипералгезия и/или аллодиния (т. е. боль из-за стимула, который обычно не вызывает боль). Стимул приводит к неожиданно болезненному ответу. Это клинический термин, который не подразумевает описания механизма.

Аллодиния может наблюдаться после воздействия различных типов соматосенсорных стимулов на различные ткани. Термин «аллодиния» был первоначально введён для разделения таких понятий, как гипералгезия и гиперестезия, состояний, наблюдаемых у пациентов с поражениями нервной системы, когда прикосновение, лёгкое давление, умеренное охлаждение или тепло вызывают боль при воздействии на нормальную кожу.

Гипералгезия отражает усиление боли при надпороговой стимуляции. Следует также признать, что при аллодинии стимул и реакция находятся в разных сенсорных модальностях, тогда как при гипералгезии они находятся в одной и той же сенсорной модальности. Гиперпатия — это состояние, когда боль не соответствует природе и степени тяжести травмы, характеризуется неанатомическим распределением боли, диффузными областями гиперчувствительности при пальпации, сильной связью с дезадаптивными факторами (например, негативными эмоциями, дезадаптивными убеждениями и болевым поведением, проблемами в семье, на работе или в общественной жизни).

При выявлении этого фенотипа рекомендуются препараты для лечения нейропатической боли (рис. 11).

Здесь следует обратить внимание, что терапия при фенотипе нейропатической боли близка к терапии фенотипа «Центральная сенситизация». Но тем не менее, следует ещё раз подчеркнуть, что механизм ЦС не является прерогативой нейропатической боли и может развиваться, как было отмечено ранее, при разных типах боли. Кроме того, важно при фенотипе нейропатической боли рекомендовать средства, способствующие процессам регенерации в периферических нервах (нуклеотиды, витамины В, антиоксиданты). Таким образом, уточняя фенотип боли, можно сразу сфокусироваться на тех лекарствах и подходах терапии, которые ориентированы на конкретные механизмы боли у конкретного пациента. Разумеется, в реальной клинической практике мы встречаемся не с чистыми, отдельно взятыми фенотипами, а скорее с различными вариантами смешанной боли. В этих случаях, ориентируясь на все критерии, следует определить, какой фенотип является ведущим, и при необходимости назначить те препараты и в тех пропорциях, которые максимально соответствовали бы вкладу тех или иных патофизиологических механизмов.

II. ОЦЕНКА СТАТУСА ПАЦИЕНТА ПО ПЯТИ ДОМЕНАМ

Вторая часть скрининга посвящена оценке всех факторов, влияющих на восприятие боли пациентом, то есть это анализ статуса пациента (рис. 12).

Эта часть анализа имеет очень важное значение для составления индивидуально ориентированной терапии и возможной корректировки рекомендаций, полученных при оценке фенотипа боли.

Оценка пациентов по пяти выделенным доменам, безусловно, не охватывает все возможные факторы, влияющие на восприятие и патогенез боли. Но в скрининговом режиме оценка именно этих факторов имеет важное значение при составлении рекомендаций по реабилитации пациентов с ХНБС.

К примеру, при абсолютно правильно подобранной фармакотерапии с учётом фенотипов боли, но при игнорировании или недооценке тревожных и/или депрессивных нарушений у пациента, высокого уровня катастрофизации, низкого уровня физической активности, инсомнии, когнитивных, коморбидных нарушений трудно будет рассчитывать на успех реабилитации.

Пять доменов по статусу пациента

Эти факторы влияют на восприятие боли

Фактор «Катастрофизация». Катастрофизация представляет собой психологический процесс, который характеризуется дезадаптивной, негативной оценкой определённых симптомов и повышенным вниманием к ним.

В катастрофизации выделяют три компонента: постоянное размышление (rumination) — пациент постоянно думает о каком-то симптоме; преувеличение (magnifi cation) — пациент ожидает чего-то плохого, преувеличивая тяжесть заболевания, безнадёжность (helplessness) — пациент считает, что его состояние ужасно и сложившаяся ситуация непреодолима [ 17 ].

По мнению целого ряда авторов, в том числе M.J.L. Sullivan, ведущего эксперта по данной проблеме, катастрофизация является самостоятельным (в первую очередь, отдельным от депрессии) феноменом. В частности, было показано, что уровень катастрофизации является предиктором боли и не всегда связан с выраженностью аффективных расстройств. Катастрофизация является связующим звеном между депрессией и болью и опосредует влияние боли на аффективную сферу и наоборот [ 17, 18 ].

Шкала катастрофизации боли (ШКБ) [The Pain Catastrophizing Scale, PCS] позволяет оценить представления и мысли пациента о боли по трём параметрам катастрофизации — «постоянное размышление» (по вопросам № 8–11), «преувеличение» (по вопросам № 6, 7, 13), «безнадёжность» (по вопросам № 1–5, 12) [ 18 ].

Диапазон возможных значений полученных результатов по ШКБ — от 0 до 52 баллов. Чем выше балл, тем выше уровень катастрофизации боли пациентом.

При высоком уровне катастрофизации значительно повышается риск хронификации и низкой эффективности терапии. В этом случае в программу лечения необходимо включить методы психотерапии и копинг-стратегии.

Выбранные рекомендации по лечению следует обсуждать в сотрудничестве с пациентом, чтобы пациент смог понять цели и задачи такого лечения с учётом его предпочтений. Пациент должен научиться осознавать, что пассивное лечение (например, приём таблеток, инъекции, физиопроцедуры) не могут быть достаточными для достижения результата. Если пациент предпочитает то или иное лечение, он должен быть обучен правильно его проводить и оценивать. Пациента нужно ориентировать на принятие новых методов лечения (например, кинезотерапии, психотерапии, арт-терапии, музыкотерапии).

2. Домен «Ночной сон»

Проблемы со сном являются широко распространённой сопутствующей патологией у пациентов с ХНБС (50–80 %) [ 19 ].

Инсомния — неудовлетворённость количеством и/или качеством сна — является самым распространённым нарушением. Она значительно увеличивает риск развития ХНБС, связана с плохим физическим функционированием и большей продолжительностью боли. Кроме того, самооценка тяжести инсомнии связана с интенсивностью боли и наоборот.

Двунаправленная связь боли и сна поддерживается несколькими общими нейробиологическими механизмами, такими, например, как активация лимбической системы, нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси; некоторые провоспалительные цитокины, нейротрофический фактор мозга связаны с хронической болью и инсомнией [ 20 ].

Кроме того, и ХНБС, и инсомния независимо связаны со значительным снижением качества жизни, заболеваемостью и инвалидностью [ 21 ]. Для скрининга можно использовать шкалу тяжести инсомнии [ 22 ].

При выявлении инсомнии в программу терапии должны быть включены все необходимые для конкретного пациента рекомендации как по лекарственной коррекции (если необходимо), так и по гигиене сна. Крайне осторожно следует подходить к назначению бензодиазепинов и снотворных препаратов [ 23, 24, 25 ].

В специальных публикациях можно найти правила и рекомендации по фармакотерапии инсомнии. Но начинать нужно всегда с нефармакологических методов (поведенческое лечение (гигиена сна), когнитивная терапия, релаксационные методики, прогрессивная мышечная релаксация, аутотренинг). При выраженной инсомнии целесообразно проконсультировать пациента у сомнолога.

3. Домен «Когнитивный»

При оценке когнитивных функций у пациентов с ХНБС следует различать три ситуации:

1. Когнитивные нарушения (КН) связаны с первичным заболеванием.
2. Когнитивные нарушения обусловлены влиянием хронической боли на ЦНС.
Сочетание первого и второго пунктов

Распространённость когнитивных жалоб у пациентов с хронической болью (ХБ) превышает таковую при других заболеваниях в общей практике. Нарушения памяти при ХБ проявляются в виде забывчивости, проблем с выполнением ежедневных дел и трудностей на работе [ 26 ].

Есть работы, на примере пациентов с остеоартритом показывающие, что нарушение исполнительной функции (ИФ), которая включает контроль внимания, рабочую память, планирование и другие функции, а не сама боль является основной причиной нарушения физического функционирования [ 27 ].

Результаты многочисленных исследований показывают, что пациенты с различными видами ХБ часто предъявляют жалобы на нарушения памяти [ 28 ].

Результаты специального исследования показали, что у пациентов с ХНБС замедлились скорости обработки информации и рабочей памяти, но нет изменений в памяти внимания и распознавания. Очевидно, что когнитивные функции взаимосвязаны с болью, депрессией, тревогой и приёмом лекарств. Также авторы считают, что мультидисциплинарный подход может улучшить нарушенную когнитивную функцию пациентов с ХНБС [ 29 ].

В другой работе показано снижение объёма серого вещества у больных с ХНБС на 5–11 % по сравнению с контрольными субъектами. Величина этого уменьшения эквивалентна объёму серого вещества, потерянному за 10–20 лет нормального старения. Уменьшенный объём был связан с продолжительностью боли, что указывало на потерю серого вещества в 1,3 см3 за каждый год хронической боли [ 30 ].

ХБ и КН имеют целый ряд общих патогенетических механизмов:

• конкуренция за когнитивные ресурсы, например внимание;
• нейропластические изменения в головном мозге;
• нейрохимические нарушения.

Лица с умеренной или поздней стадией деменции могут потерять языковые навыки и способность устно выражать болевые ощущения. В этих случаях они могут сообщать о боли через поведение (например, гримасничать, кричать). У больных с деменцией и болью часто заметно беспокойство и/или волнение. На самом деле беспокойство и волнение могут быть единственными симптомами, указывающими на то, что человек с деменцией испытывает боль.

Неспособность рассматривать боль как потенциальную причину этого возбуждения или волнения может привести к чрезмерному употреблению анксиолитиков и/или антипсихотиков для контроля за этим поведением. По этим причинам оценка боли у лиц с деменцией не может быть основана на ответах типа «да или нет». Такой упрощённый подход зачастую приводит к неадекватной оценке боли и неправильному лечению. Все изменения в поведении следует расценивать как возможное проявление боли [ 33 ].

Большинство пожилых больных, страдающих лёгкой или умеренной деменцией, а также 40–60 % страдающих тяжёлой деменцией способны сами оценить выраженность боли, по крайней мере, с помощью одной из шкал оценки. Если это возможно, предпочтительна самостоятельная оценка уровня боли.

Следует отметить, что оценка боли персоналом, который ухаживает за больным, часто приводит к недооценке действительного уровня боли [ 34, 35 ].

Важно подчеркнуть, что наиболее объективное впечатление о состоянии когнитивных способностей пациента формируется при сопоставлении информации, полученной из всех трёх указанных источников. Важную роль играет также динамическое наблюдение за пациентом, которое позволяет провести дифференциальный диагноз между преходящими когнитивными трудностями, чаще функционального характера, и стационарными или прогрессирующими расстройствами, связанными с органическим поражением головного мозга [ 36 ].

4. Домен «Физическая активность»

В прошлом людям с хронической болью рекомендовали отдых. Однако на сегодняшний день общепринятой рекомендацией является сохранение активности для того, чтобы напрямую воздействовать на боль либо на другие проблемы, связанные с ней. Поэтому в научных исследованиях была предпринята попытка изучить влияние физической активности на людей с хронической болью.

Есть много Кокрейновских обзоров, свидетельствующих о том, что объём физической активности (занятия на суше и в воде, упражнения для повышения силы и выносливости, гибкости и объёма движений, упражнения для активации мышц) достоверно уменьшает тяжесть боли, улучшает физические функции и оказывает положительный эффект на психологические функции и качество жизни [ 39 ]. Однако эти результаты были выявлены не во всех исследованиях.

Эта несогласованность результатов могла быть вызвана различным качеством исследований и, в частности, отсутствием обоснования, почему тот или иной вид активности был выбран, почему была выбрана та или иная длительность тренировок, время проведения занятий, их регулярность, почему выбирали в одних случаях один метод, а в других — сочетание различных видов физической активности. Кроме того, выраженность боли у участников была от умеренной до средней, а не от средней до тяжёлой.

Тем не менее, согласно имеющимся доказательствам, физическая активность не наносит вреда. Боли в мышцах, которые иногда возникали с началом нового упражнения, утихали, поскольку участники адаптировались к новым видам активности. Это важно, поскольку показывает, что физическая активность в целом является приемлемой и маловероятно может нанести вред людям с хронической болью, многие из которых опасались, что это приведёт к усилению боли в дальнейшем.

Авторы Кокрейновского обзора по этой теме делают вывод о необходимости изучения индивидуально подобранных программ физической активности с учётом прежде всего характеристик боли у пациента и его особенностей, а не просто формальных достоинств того или иного метода физкультуры или ЛФК [ 40 ].

Поэтому очень важно неформально оценивать физическое состояние пациента с ХНБС и уровень его физической активности, с тем чтобы подобрать обоснованные программы движения и упражнений именно для него.

Для любого пациента сопутствующие заболевания (коморбидность) могут иметь глубокие последствия и, как известно, связаны с более высокой смертностью и снижением качества жизни. В специальной работе изучали коморбидные состояния у пациентов с ХНБС.

Артериальная гипертония и гиперлипидемия являются двумя наиболее часто упоминаемыми. Остеоартрит и диспепсия были следующими наиболее часто сообщаемыми состояниями, по крайней мере, один из четырёх пациентов сообщал, что лечился от этих заболеваний [ 50, 51, 52 ].

Боль в спине и коморбидность. БНЧС связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями, другими заболеваниями опорно-двигательного аппарата и плохим общим состоянием здоровья. Пациенты с БНЧС значительно реже получают адекватную помощь.

Необходимо внедрять в клинические рекомендации информацию об обязательной оценке коморбидности у пациентов с БНЧС.

Принципы фармакотерапии боли у коморбидного пациента:

• учитывать коморбидность;
• начинать с одного препарата, с низкой дозы, и титровать медленно;
• использовать комбинированную терапию: лучший эффект и меньше побочных явлений;
• НПВП назначать как можно реже, адекватно оценивать риски и возможные нежелательные явления; назначать, когда другие методы лечения (более безопасные) неэффективны; предпочтение отдавать топическим формам;
• при противопоказаниях к НПВП при воспалительном фенотипе использовать рекомендованные препараты из группы SYSADOA;
• при выборе антидепрессанта учитывать предшествующий опыт применения препаратов (положительный / отрицательный ответ), наличие сопутствующих медицинских состояний, которые можно ухудшить приёмом выбранного антидепрессанта (например, метаболический синдром);
• антиконвульсанты в терапии боли у коморбидного пациента показаны при наличии чёткого нейропатического фенотипа боли; лучше прегабалин или габапентин (другие антиконвульсанты не рекомендуются); начинать с низких доз, титровать медленно, отменять постепенно; при нарушении функции почек дозу уменьшить в два раза;
• больше использовать нефармакологические методы (физиотерапия, психотерапия, акупунктура, адаптивное биоуправление, биомеханическое восстановление, физическая активность).

На протяжении всего периода лечения (а это может составить от нескольких месяцев до года, иногда более) пациент должен осознавать, что лечащий врач будет следить за выполнением лечебной программы, регулярно будет встречаться с ним (не реже одного раза в месяц) и при необходимости вносить коррективы в программу лечения с учётом актуального состояния пациента, степени и качества выполнения им рекомендаций, а также с учётом ситуации, складывающейся в жизни (отношения, семья, работа, финансовое положение и т. д.). Именно последовательная совместная работа врача и пациента, осознающего смысл всех советов и лечебных рекомендаций, является залогом успеха в терапии.

В заключение ещё раз необходимо подчеркнуть, что предложенный алгоритм подготовлен нами только для пациентов с хронической неспецифической болью в спине, у которых исключены специфические причины (онкология, инфекция, травма, остеопороз, анкилозирующий спондилоартрит).

8. Шарапова Е. П., Алексеева Л. И., Таскина Е. А. и др. Многоцентровое проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Алфлутоп^® в альтернирующем режиме по сравнению со стандартным режимом. Сообщение 2: оценка безопасности препарата при различных схемах применения // Современная ревматология.  2020. — № 15(1). — С. 67–73. — DOI: 10.14412/1996-7012-2020-1-67-73

9. Алексеева Л. И., Таскина Е. А., Лила А. М. и др. Многоцентровое проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Алфлутоп^® в альтернирующем режиме по сравнению со стандартным режимом. Сообщение 1: оценка эффективности препарата при различных схемах применения // Современная ревматология. — 2019. — № 13(3). — С. 51–59.

10. Gary Firestein, Ralph Budd, Sherine E. Gabriel, Iain B. McInnes, James O’Dell. Kelley & Firestein’s Textbook of Rheumatology. Chapter 63. Anti-cytokine Therapies. P. 999.

11. Srbely J, Vadasz B, Shah J, Gerber N L, Sikdar S, Kumbhare D. Central Sensitization: A Clinical Conundrum. Clin J Pain. 2016; 32(11): 1011–1013. DOI: 10.1097/AJP.0000000000000374.

12. Baron R, Binder A, Attal N, Casale R, Dickenson A H, Treede R-D. Neuropathic Low Back Pain in Clinical Practice. Eur J Pain. 2016; 20(6): 861–873. DOI: 10.1002/ejp.838. Epub 2016 Mar 2.

13. Smart K M, Blake C, Staines A, Doody C. The Discriminative Validity of “Nociceptive”, “Peripheral Neuropathic”, and “Central Sensitization” as Mechanisms- Based Classifi cations of Musculoskeletal Pain. The Clinical Journal of Pain. 2011 Oct; 27(8): 655–663. DOI: 10.1097/ ajp.0b013e318215f16a.

14. Johnson S U, Ulvenes P G, Øktedalen T, Hoffart A. Psychometric Properties of the General Anxiety Disorder 7-Item (GAD-7) Scale in a Heterogeneous Psychiatric Sample. Front Psychol. 2019; 10: 1713. DOI: 10.3389/fpsyg.2019.01713.

25. Пизова Н. В. Лечение инсомнии в практике невролога // Медицинский совет. — 2014. — № 17.

26. Moriarty O, McGuire B E, Finn D P. The Effect of Pain on Cognitive Function: A Review of Clinical and Preclinical Research. Progress in Neurobiology. 2011; 93(3): 385–404. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2011.01.002.

27. Morone N E, Abebe K Z, Morrow L A, Weiner D K. Pain and Decreased Cognitive Function Negatively Impact Physical Functioning in Older Adults With Knee Osteoarthritis. Pain Med. 2014; 15(9): 1481— 1487. DOI: 10.1111/pme.12483.

28. Mazza S, Frot M, Rey A E. A Comprehensive Literature Review of Chronic Pain and Memory. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018; 87(Pt B): 183–192. Doi: 10.1016/j.pnpbp.2017.08.006.

29. Schiltenwolf M, Akbar M, Neubauer E, Gantz S, Flor H, Hug A, Wang H. The Cognitive Impact of Chronic Low Back Pain: Positive Effect of Multidisciplinary Pain Therapy. Scand J Pain. 2017; 17: 273–278. DOI: 10.1016/j.sjpain.2017.07.019.

30. Apkarian A V, Sosa Y, Sonty S, Levy R M, Harden R N, Parrish T B, Gitelman D R. Chronic Back Pain Is Associated With Decreased Prefrontal and Thalamic Gray Matter Density. J Neurosci. 2004; 24(46): 10410–10415. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2541-04.2004.

31. Латышева Н. В., Филатова Е. Г., Осипова Д. В. Хроническая боль, депрессия и когнитивные нарушения: тесные взаимосвязи // Нервно- мышечные болезни. — 2018. —  № 8(3). — С. 34–42.

32. Wright R, Malec M, Shega J W, Rodriguez E, Kulas J, Morrow L, Rodakowski J, Semla T, Weiner D K. Deconstructing Chronic Low Back Pain in the Older Adult- Step by Step Evidence and Expert- Based Recommendations for Evaluation and Treatment: Part XI: Dementia. Pain Med. 2016; 17(11): 1993–2002. DOI: 10.1093/pm/pnw247.

33. Pautex S, Michon A, Guedira M, Emond H, Le Lous P, Samaras D, Michel J-P, Herrmann F, Giannakopoulos P, Gold G. Pain in Severe Dementia: Self- Assessment or Observational Scales? J Am Geriatr Soc. 2006; 54(7): 1040–1045. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2006.00766.x.

42. Hallal P C, Victora C G. Reliability and Validity of the International Physical Activity Questionnaire (IPAQ). Med Sci Sports Exerc. 2004; 36(3): 556. DOI: 10.1249/01.mss.0000117161.66394.07.

43. Верткин А. Л., Наумов А. В., Шамуилова М. М., Кнорринг Г. Ю. Коморбидность и боль в нижней части спины: актуальные вопросы // Справочник поликлинического врача. — 2016. — № 6. — С. 27–32.

44. Ha I-H, Lee J, Kim M-R, Kim H, Shin J-S. The Association Between the History of Cardiovascular Diseases and Chronic Low Back Pain in South Koreans: A Cross- Sectional Study. PLoS One. 2014; 9(4): e93671. DOI: 10.1371/journal.pone.0093671.

45. Schofi eld D J, Callander E J, Shrestha R N, Passey M E, Percival R, Kelly S J. Association Between Co- Morbidities and Labour Force Participation Amongst Persons With Back Problems. Pain. 2012; 153(10): 2068–2072. DOI: 10.1016/j.pain.2012.06.020.

46. Bauer U E, Briss P A, Goodman R A, Bowman B A. Prevention of Chronic Disease in the 21st Century: Elimination of the Leading Preventable Causes of Premature Death and Disability in the USA. Lancet. 2014; 384(9937): 45–52. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60648-6.

47. Электронный ресурс: https://www.aihw.gov.au/.

48. Ширинский В. С., Ширинский И. В. Коморбидные заболевания — актуальная проблема клинической медицины // Сибирский медицинский журнал. — 2014. — № 29(1). — С.7–12. — DOI: 10.29001/2073-8552-2014-29-1-7-12.

49. Шостак Н. А., Правдюк Н. Г. Боль в спине и коморбидность — диагностика, лечебная тактика // Амбулаторная хирургия. Стационарозамещающие технологии. — 2016. — № 3–4. — C. 63–64.

50. Ramanathan S, Hibbert P, Wiles L, Maher C G, Runciman W. What Is the Association Between the Presence of Comorbidities and the Appropriateness of Care for Low Back Pain? A Population- Based Medical Record Review Study. BMC Musculoskelet Disord. 2018; 19(1): 391. DOI: 10.1186/s12891-018-2316-z.