Управление болью

Вы держите в руках издание первого отечественного руководства, посвящённого рассмотрению проблемы боли с позиций мультифакториального подхода. В монографии представлена биопсихосоциальная концепция боли, согласно которой при оценке и лечении пациентов с хронической болью важно учитывать роль как биологических, так и психологических, и социальных факторов. Рассмотрены современные представления о типах и патофизиологических механизмах боли, клинические и нейрофизиологические методы исследования боли, принципы и рекомендации по современной нелекарственной и фармакологической терапии боли. Изложены подходы и техники, позволяющие повысить эффективность лечения пациентов, страдающих от боли. Обсуждены вопросы перспектив развития «медицины боли». Книга предназначена для неврологов, терапевтов, анестезиологов, психиатров, психологов и других медицинских работников, участвующих в лечении пациентов с хронической болью. В этом издании появилась дополнительная, свежая информация о новых технологиях и подходах к управлению болью: биорегуляторных методах лечения, ксенонотерапии, нуклеотидах.

Авторы:
Данилов Андрей Борисович — доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней ИПО Первого МГМУ им И.М. Сеченова
Данилов Алексей Борисович — доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней ИПО Первого МГМУ им И.М. Сеченова

Рецензенты:
Голубев Валерий Леонидович — доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой нервных болезней ФППОВ Первого МГУ имени И.М. Сеченова; Амелин Александр Витальевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени И. П. Павлова, зав. лабораторией нейрофизиологии и фармакологии боли института фармакологии имени А. В. Вальдмана.

Все права защищены. Охраняется законом РФ об авторском праве. Воспроизведение всей книги или ее части в любом виде воспрещается без письменного разрешения правообладателя.

Однако только в последнее десятилетие была разработана биопсихосоциальная концепция боли, позволяющая учесть весь комплекс явлений, приводящих к развитию хронической боли, и определить пути наиболее эффективной терапии. В соответствии с этой концепцией боль представляет собой результат динамического взаимодействия биологических, психологических и социокультурных факторов (Turk D.С., 2001). На разных стадиях прогрессирования заболевания их «удельный вес» может изменяться. Так, в острую фазу преобладают биологические ноцицептивные процессы, но с течением времени на первый план выходят патофизиологические механизмы, обусловленные действием психологических и социальных факторов. В связи с этим лечение хронической боли, направленное только на физический компонент, часто оказывается неэффективным. Научные исследования последних двух десятилетий убедительно продемонстрировали ключевую роль именно психосоциальных факторов в развитии хронической боли и эффективность применения биопсихосоциального подхода в ее лечении. Поэтому для достижения успеха необходимо воздействовать не только на физиологические процессы, что, безусловно, очень важно, но и на когнитивные, эмоциональные и поведенческие нарушения, связанные с хронической болью.

В предлагаемой книге мы сделали попытку рассказать о биопсихосоциальной модели хронической боли и ее значении для клинической практики. Будем рады, если книга окажется полезной и поможет взглянуть на проблему боли с новых позиций.

Андрей Данилов,
Алексей Данилов

Безопасность лечения пациента со скелетно-мышечной болью в амбулаторных условиях

посмотреть, 8 минпослушать, 8 минпочитать, 5 мин

ПОЧИТАТЬ

Сложности подбора терапии для пациентов со скелетно-мышечной болью

Подбор безопасной терапии при различных болевых синдромах скелетно-мышечного происхождения всегда актуальная тема для практикующего невролога и ревматолога.

Для купирования болевого синдрома широко применяются НПВП, при назначении которых необходимо учитывать факторы риска развития побочных эффектов, особенно у лиц пожилого и старческого возраста [2].

Спектр нежелательных явлений, связанных с данной группой препаратов, обусловлен прежде всего поражением сердечно-сосудистой системы (ССС), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почек и печени (рис. 1).

Также, необходимо принимать во внимание различия механизма действия НПВП — различная тропность к двум видам циклооксигеназы (ЦОГ) существенно отличает препараты данной группы друг от друга с точки зрения безопасности [1].

80% пациентов пожилого возраста страдают болевым синдромом, вследствие наличия заболеваний суставов и позвоночника, что существенно сказывается на их качестве жизни

Данные пациенты часто имеют полиморбидность и нередко страдают от полипрагмазии. Поэтому, более пристальное внимание у них уделяется вопросам безопасности и правильного использования НПВП [2].

Критерии выбора безопасного НПВП, сохраняющего качество жизни

Соотношение активности НПВП в блокировании ЦОГ-1 и ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности и чем селективнее НПВП блокируют ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1, тем безопаснее считается препарат (рис.2).

В клинико-фармакологических исследованиях, среди всех НПВП, самые высокие показатели среди всех коксибов у Эторикоксиба. Этот фактор определяет клиническую безопасность препарата [3].

Дополнительным и несомненным преимуществом коксибов, является относительно невысокий риск поражения слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта, что подтверждено мета-анализом большого числа рандомизированных клинических исследований.

Данные мета-анализов по оценке безопасности приема препаратов группы коксибы у полиморбидных пациентов

Так, в 2 масштабных 12-недельных рандомизированных клинических исследованиях (n=742 и n=680), оценивалась частота развития эндоскопических язв у пациентов с ревматоидным артритом (РА) и остеоартрозом (ОА), суммарная частота на фоне приема эторикоксиба — 8,1 и 7,4%, что более чем в 2 раза меньше по сравнению с неселективными НПВП — 17 и 25,3% [4] и является важнейшим подтверждением большей безопасности эторикоксиба в отношении развития НПВП — гастропатии (рис.3).

Что касается кардиобезопасности, то на сегодняшний день убедительно показано, что при использовании терапевтических доз НПВП вероятность развития острого коронарного тромбоза или тромбоза другой локализации у селективных ингибиторов ЦОГ-2 не отличается от таковых неселективных ингибиторов [5] (рис.4).

Тем не менее, серьезной проблемой является лечение пожилого пациента, у которого имеется застойность сердечной недостаточности, другие системные поражения и заболевания. В данной ситуации, применение НПВП не должно вызывать изменений течения фоновой патологии.

На примере 7 исследований (4 — «случайный/контроль», 3 — когортных, с участием 7,7 млн. пациентов) по оценке возникновения рисков сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при приеме НПВП, продемонстрировано, что использование селективных ингибиторов ЦОГ — 2, а именно коксибов, ни в коем случае не повышают риск развития сердечной недостаточности или изменения состояния данных пациентов, что особенно актуально для пациентов старшей возрастной группы [7] (рис.5).

Отдельно изучался вопрос о рисках развития острого ишемического инсульта на фоне приема НПВП, так как имеются данные, что некоторые препараты повышают такой риск: Европа, 6 стран, 49 тыс. случаев ишемического инсульта (ИИ) среди 4,6 млн. потребителей НПВП. Однако и здесь коксибы продемонстрировали низкую вероятность развития ишемического инсульта [8] (рис.6).

Глава 8. Фармакотерапия боли

Фармакотерапия хронической боли занимает существенное ме-сто в концепции биопсихосоциального подхода. Знание врачами групп препаратов для лечения боли, особенностей механизма их действия является очевидным для успешной клинической практики. Одна из проблем, в первую очередь для пациентов — полипрагмазия. Вследствие клинической сложности болевых синдромов пациенты получают много различных фармацевтических препаратов, однако при этом зачастую отсутствует адекватный контроль за их применением со стороны врачей. Другая проблема — применение стандартных НПВП терапии для разных типов боли. Например, так-тика и стратегия использования НПВП в неврологической практике отличаются от таковых при лечении ревматологической боли.

В терапии пациентов с хронической болью очень важна согласованность действий между врачами различных специальностей, чего можно добиться только с помощью регулярного общения. Обсуждая клинические и поведенческие результаты, важно сообща проводить их оценку и совместно планировать и корректировать лечение. При этом для каждого пациента необходимо определить место и потенциал фармакотерапии в комплексной биопсихосоциальной модели лечения.

В этой главе рассмотрены основные группы фармакологических средств, используемых сегодня в терапии болевых синдромов.

8.1 Парацетамол (Ацетоминофен)

Парацетамол — один из самых популярных анальгетиков в мире. Он был синтезирован в Германии, причем раньше, чем ацетилсалициловая кислота — еще в 1873 г. (Morse M.) и испытан как жаропонижающее лекарство в 1894 г. Однако на фармакологическом рынке парацетамол появился лишь спустя более чем полвека — в 1950 г. в США в составе комбинированного обезболивающего сред-ства. Как самостоятельный препарат он увидел свет через 5 лет (1955) быстро завоевал симпатию врачей и пациентов по всему миру.

После десятилетий применения в клинике механизм антиноцицептивного эффекта парацетамола до сих пор остается не до конца понятным.

Парацетамол показан при мышечно-скелетной боли слабой и умерен-ной выраженности, мигрени, зубной боли, альгодисменореи, постопреационной боли, остеоартрозе.

Парацетамол не является «конкурентом» НПВП или опиоидов. Наиболее рационально воспринимать этот препарат в качестве не-обходимой составной части комплексной противоболевой терапии. Ведь механизм его действия отличается от других анальгетиков, а значит, их комбинированное использование в сравнении с моно-терапией должно обеспечивать больший терапевтический успех. Это доказывает опыт применения комбинации парацетамола с опиоидными анальгетиками или НПВП при зубной боли, постоперационной боли и при остеоартрозе. При остеоартрозе такая терапия позволяет не только усилить лечебное действие, но и снизить дозу НПВП. Это очень важно с точки зрения снижения риска лекарственных осложнений, т.к. есть прямая зависимость между дозой НПВП и часто-той развития серьезных побочных эффектов.

Для взрослых и подростков старше 12 лет (масса тела более 40 кг) максимальная разовая доза парацетамола — 1 г, максимальная су-точная доза — 4 г. Для детей максимальная разовая доза — 10–15 мг/ кг, максимальная суточная — до 60 мг/кг. Кратность назначения — до 4 раз в сутки. Максимальная продолжительность — лечения 5–7 дней.

В последние годы появились данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его умеренной передозировке, при назначении парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приеме алкоголя или индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота). Однако при использовании терапевтических доз парацетамола (до 4 г/сут) вероятность развития серьезных побочных эффектов со стороны печени и почек представляется достаточно низкой. Даже у больных с циррозом печени и алкоголизмом по данным ряда серьезных клинических исследований (вопреки распространенному в России мнению) парацетамол переносится достаточно хорошо и не вызывает опасных осложнений. Аналогичная ситуация отмечается и при использовании парацетамола у пациентов с почечной патологией. Конечно, у больных с серьезными коморбидными заболеваниями любая анальгетическая терапия должна проводиться с большой осторожностью, однако в плане безопасности парацетамол представляется в этой ситуации несомненным препаратом выбора.

8.2 НПВП

В целом этот класс препаратов отличают высокая безопасность хорошая переносимость. У НПВП отсутствует нежелательное воздействие на психические функции (развитие сонливости, снижение скорости реакции и пр.). В отличие от опиоидов нет проблемы развития лекарственной зависимости. Однако вследствие широкого назначения врачами, а также безрецептурного отпуска НПВП занимают лидирующее место среди причин нежелательных последствий фармакотерапии (гастро — энтерологические, кардио — васкулярные и аллергические нарушения). Нежелательные действия препаратов клинически значимы даже в том случае, если они не являются угрожающими для жизни и здоровья пациента, поскольку плохая переносимость фаркамотерапии приводит к снижению приверженности к лечению.

Фактор приверженности к лечению нередко упускают из виду при проведении клинических исследований и составлении рекомендаций, делая основной смысловой акцент на эффективности препарата. Между тем результаты лечения определяются как эффективностью применяемого средства, так и приверженностью больных к лечению. Установлено, что половина пациентов, которым назначают препараты для постоянного приема, через три месяца самостоятельно прекращают назначенное лечение, в большинстве случаев — из-за побочных эффектов терапии.

Механизм действия НПВП

В 1971 г. группа исследователей из Великобритании во главе с J. Vane открыли основной механизм действия НПВП, связанный с ингибицией активности циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, предшественника простагландинов (ПГ).

Было показано, что именно антипростагландиновая активность НПВП лежит в основе их противовоспалительного, жаропонижающего анальгетического действия. В 90-е годы прошлого столетия было открыто существование двух изоформ ЦОГ: структурного изофермента (ЦОГ-1), регулирующего продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток, и индуцируемого изофермента (ЦОГ-2), экспрессия которого регулируется иммунными медиаторами (цитокинами), принимающими участие в развитии иммунного ответа и воспаления. В 1994 г. J. Vane сформулировал гипотезу, согласно которой противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) связаны с подавлением активности ЦОГ-1.

Это создало предпосылки для создания нового класса НПВП, обладающих способностью селективно ингибировать ЦОГ-2, применение которых может сделать лечение эти-ми препаратами более безопасным.

В болеутоляющем действии НПВП не исключен и центральный механизм. Он связан с угнетением синтеза ПГ, которые образуются в ЦНС. Спустя несколько часов после локализованного периферического повреждения ткани ЦОГ-2 начинает ускоренно синтезироваться в нейронах ЦНС. В результате повышается уровень простагландина Е2, обладающего пресинаптическим и постсинаптическим действием, облегчающим синаптическую трансмиссию и повышающим возбудимость нейрона.

В то же время ПГ негативно влияют на физиологический механизм нисходящей ингибиции.

В целом это способствует развитию центральной сенситизации, одного из механизмов хронификации боли. Кроме того, распространение центральной индукции ЦОГ-2 способствует генерализации боли, нарушению аппетита, сна, снижению фона настроения — симптомов, характерных для воспалительных заболеваний. Следовательно, ингибирование центральной индукции ЦОГ-2 может рассматриваться как значимый компонент анальгетической активности НПВП.

Классификация НПВП

Представители широкого класса НПВП различаются как по фармакокинетическим, фармакодинамическим параметрам, так и по отношению к ингибированию ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (табл. 1 и 2). Сегодня общепринятым является положение о том, что эффективность всех НПВП в отношении уменьшения боли примерно одинакова, а степень безопасности определяется их отношением к ферментам ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Так, большая селективность НПВП в отношении ЦОГ-1 ассоциирована с риском желудочно-кишечных осложнений, а селективность в отношении ЦОГ-2 — с риском кардио — васкулярных нежелательных явлений.

Некоторые НПВП могут назначаться один раз в день, что намного удобнее при необходимости длительного лечения. Поскольку НПВП об- ладают «эффектом потолка», увеличение дозы после определенного по- рогового значения не усиливает обезболивающего эффекта, хотя может увеличить его продолжительность (табл. 3).

Применение НПВП в ревмотологической практике

Вопросы применения НПВП в ревматологической практике освещаются регулярно в специальной литературе. Главным отличием является необходимость длительного их приема пациентами, поэтому наиважнейшим является вопрос выбора безопасного препарата. На рис. 1 и 2 представлены алгоритмы применения НПВП в ревматоло-гической практике (Насонов Е.Л., Каратеев А.Е.).

Поскольку вышеуказанные болевые синдромы относятся в основном к ноцицептивному типу боли и обусловлены различными механизмами воспаления в периферических тканях, поэтому именно НПВП являются приоритетными препаратами для фармакотерапии. Однако существенными отличиями применения НПВП в неврологической практике являются их своевременное назначение и краткосрочность. В отличие от терапии ревматологических пациентов, где НПВП используют месяцами и годами, при лечении острой боли нет необходимости проводить длительные курсы НПВП-терапии. Главными задачами являются как можно более быстрое купирование острой боли, уменьшение тревоги и восстановление функции за счет плавного внедрения продуманной программы психологической поддержки и физической активности.

Чем раньше начато лечение и быстрее достигнут значимый анальгетический эффект, тем меньше вероятность хронизации боли и лучше общий прогноз. Известно, что непрекращающаяся перферическая ноцицепция может привести к формированию вторичной гипералгезии, центральной сенситизации, способствующих хронизации боли. Дальнейшее ее персистирование нередко происходит при участии психосоциальных факторов (тревога, депрессия, катастрофизация). Приоритетной задачей клинициста становится как можно более раннее купирование болевого синдрома. Например, при острой боли в спине, назначая НПВП, следует непрерывно наблюдать за динамикой боли и по мере ее купирования приступить к активизации пациента и постепенному увеличению его физической нагрузки.

Нередко врачи назначают НПВП при нейропатической боли. Однако их эффективность при этом типе боли является очень низкой, и их не включили в рекомендации по лечению нейропатической боли. НПВП эффективны при ноцицептивной боли, обусловленной процессами воспаления. При нейропатической боли главными в патогенезе являются периферическая, центральная сенситизация и дизингибиция, поэтому в ее лечении более эффективны препараты, направленные на эти патофизиологические механизмы (антиконвульсанты, антидепрессанты).

Безопасность НПВП

Разумеется, вопросы безопасности использования НПВП являются важными независимо от области применения. Несмотря на несомненную клиническую эффективность, назначение НПВП имеет свои ограничения.

В большинстве случаев повышение печеночных ферментов возникает у пожилых пациентов или больных, имеющих в анамнезе нарушения со стороны печени.

Гиперсенситивные реакции

Непереносимость ацетилсалициловой кислоты (АСК) и других НПВП является значительной клинической проблемой. Наиболее известной гиперсенситивной реакцией является респираторный тип реакции (бронхоспазм или «аспириновая астма»). Гиперсенситивность к АСК встречается у 5–20% пациентов, страдающих астмой. У этих больных, как правило, могут развиваться перекрестные реакции с другими НПВП, по химической структуре отличающимися от АСК, но в значительной степени блокирующих ЦОГ-1 (например, индометацин, напроксен, кетопрофен). В значительной степени гиперсенситивные реакции связаны с ЦОГ-1-ингибицией. Ингибиторы ЦОГ-2 не обладают перекрестной реактивностью с АСК и прочими неселективными НПВП и не индуцируют приступы «аспириновой астмы», поэтому их можно рассматривать как препараты выбора у данной категории пациентов.

Особенности лекарственных форм НПВП

В отличие от многих генерических препаратов ибупрофена Нурофен^® используется в различных энтеральных лекарственных формах, включая быстродействующие. К ним относят желатиновые капсулы, содержащие раствор ибупрофена в форме кислоты (Нурофен Экспресс), таблетки с быстрорастворимой натриевой солью ибупрофена (Нурофен 12+, Нурофен Экспресс Леди). В этих лекарственных формах препарат обладает наибольшей растворимостью в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), лучшей всасываемостью и биодоступностью. Эти лекарственные формы Нурофена назначают для купирования и лечения интенсивной острой боли. Они показаны к применению при головной боли разного генеза, в том числе при мигрени, зубной боли, боли после операции по удалению зубов, болезненных менструациях, невралгиях, болях в спине, мышечных и ревматических болях. Ибупрофен в дозе до 1200 мг/сут, особенно в лекарственных формах быстрого действия, является эффективным и безопасным препаратом данной группы, который может быть назначен врачом или применяться пациентами самостоятельно. Анальгетический эффект ибупрофена значительно возрастает при его сочетании с парацетамолом (Нурофен^® Интенсив) по специальной технологии Synchro-Tech. Сочетанное применение этих анальгетиков обеспечивает высокий уровень обезболивания, существенно превышающий эффект от монотерапии данными препаратами. Терапевтический потенциал и благоприятный профиль безопасности ибупрофена и его сочетания с парацетамолом подтверждены большим числом хорошо организованных РКИ, выполненных с соблюдением всех принципов доказательной медицины.

НПВП с дополнительным механизмом действия

В последнее время появились исследования указывающие на наличие у отдельных классов препаратов из группы НПВП иных механизмом действия, помимо ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Так, высокий противоболевой и противовоспалительный эффект препарата лорноксикам (относящегося к классу оксикамов) может объясняться его влиянием (помимо ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ) на центральные звенья патогенеза болевого синдрома. В недавних исследованиях было показано, что лорноксикам влияет на баланс цитокинов, а также стимулирует выработку эндогенного динорфина и эндорфина. Учитывая то, что лорноксикам сбалансированно ингибирует ЦОГ—1/ЦОГ—2, а также обладает более коротким периодом полувыведения чем другие оксикамы, применение этого препарата приводит к снижению риска возникновения нежелательных явлений, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта.

Дополнительный механизм действия обнаружен также у НПВП из группы диацереинов. В нашей стране диацереин представлен препаратом диафлекс.

Диафлекс — относительно новый представитель медленных симптоммодифицирующих препаратов, рекомендованных для применения при суставной патологии.

8.3. Антиконвульсанты

В клинической практике их используют в основном для лечения нейропатической боли. К болевым синдромам, которые реагируют на лечение антиконвульсантами, относятся — невралгия тройничного нерва, диабетическая невропатия, таламический синдром, посттерапевтическая невралгия. Кроме того, антиконвульсанты используют для превентивного лечения мигрени.

С 1960-х годов для лечения нейропатической боли стали применять антиконвульсанты. Первым препаратом, в показаниях к применению которого была включена нейропатическая боль, стал карбамазепин (показание с ограничениями при невралгии тройничного нерва).

Антиконвульсанты обычно делят на два класса: препараты первого поколения и препараты второго поколения. Препараты первого поколения появились на рынке в начале ХХ века. Из-за лекарственных взаимодействий их применение может быть ограничено, особенно в высоких дозах. В табл. 1 перечислены классы антиконвульсантов первого поколения.

Применение противосудорожных препаратов первого поколения, как правило, не рассматривается как терапия первой линии из-за связанных с их применением побочных эффектов. Мета-анализ данных клинических испытаний на пациентах с разными типами нейропатической боли, проведенный McQuay et al., показал, что противосудорожные препараты первого поколения не обеспечивают обезболивающего эффекта при нейропатической боли, но связаны со сходным риском побочных эффектов (табл. 2). Согласно аналогичному анализу, проведенному Wiffen et al., противосудорожные препараты первого поколения за исключением карбамазепина при невралгии тройничного нерва не следует применять, пока не испробованы другие способы лечения.

Его период полувыведения составляет 10 часов, кратность приема — 2 раза в сутки. Для него характерны такие побочные эффекты, как седация, головокружение, снижение уровня натрия в сыворотке. Противопоказанием к назначению является АВ-блокада.

Габапентин
(Нейронтин, Дебантин, Габагамма, Конвалис)

По этому препарату есть много убедительных рандомизированных, плацебоконтролируемых исследований, показавших его эффективность при нейропатической боли (в основном при постгерпетической невралгии и диабетической полиневропатии). Габапентин действует в пресинаптической части периферических сенсорных нейронов. Он связывается с добавочной субъединицей альфа-2-дельта (a2d) потенциалзависимых Са2+ каналов, которая расположена на внеклеточной стороне канала. При этом уменьшается приток кальция внутрь клетки, что тормозит высвобождение главных медиаторов боли — глутамата и субстанции Р. При снижении концентрации или отсутствии этих нейротрансмиттеров распространение болевого импульса на следующий нейрон блокируется (рис. 1).

Габапентин можно принимать независимо от приема пищи. Нет необходимости в измерении сывороточных концентраций для оптимизации лечения.

При нейропатической боли препарат следует титровать начиная с 300 мг/сут, увеличивая на 300 мг в день, до целевой суточной дозы, равной 1800 мг. При титровании дозы препарата не надо делить суточную дозу на равные части. При необходимости она может быть увеличена до 3600 мг. Время между приемами доз не должно превышать 12 часов. Пациентам преклонного возраста может потребоваться корректировка дозы, т.к. у них часто бывает нарушена функция почек. Наиболее частыми побочными эффектами (> 5%) являются головокружение (21,1%), сонливость (16,1%), реже наблюдаются понос (5,6%), головная боль (5,5%), тошнота (5,5%), периферические отеки (5,4%) и астения (5%).

Несмотря на наличие большого сходства между прегабалином и габапентином во многих отношениях фармакокинетический профиль имеет свои отличия. Линейность фармакокинетики прегабалина обеспечивает предсказуемость изменений концентрации данного препарата в плазме при увеличении или уменьшении вводимой дозы.

Это несвойственно габапентину, характеризующемуся нелинейностью фармакокинетики (при его введении в высоких дозах отмечается уменьшение всасывания препарата в кровь). В проведенных специальных исследованиях прегабалин показал эффективность, идентичную габапентину, но при существенно более низких дозировках. Вследствие этого вероятность побочных реакций у прегабалина значительно ниже, чем у габапентина. Одним из объяснений этого является тот факт, что прегабалин обладает более высокой биодоступностью (90% против 33-66% у габапентина) и более быстрой абсорбцией (пик концентрации наступает через час). Кроме того, в отличие от габапентина, прегабалин имеет линейную зависимость концентрации в плазме при увеличении дозы. Это несвойственно габапентину, у которого пик концентрации наступает через 3-4 часа и, что более важно, зависимость концентрации при увеличении дозы препарата носит нелинейный характер.

Большое количество исследований эффективности прегабалина было проведено на моделях постгерпетической невралгии и болевой диабетической невропатии. Дозировка прегабалина — от 300 до 600 мг/день показала себя наиболее эффективной по сравнению с плацебо, значительно уменьшая боль и нарушения сна. Диапазон суточных доз преагбалина −150-600 мг/сут в 2 или 3 приема. Препарат можно принимать до, во время или после еды. Выпускают капсулы 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг и 300 мг.

При лечении периферической нейропатической боли стартовая доза может составлять 150 мг/сут. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 300 мг/сут через 3-7 дней. При необходимости можно увеличить дозу до максимальной (600 мг/сут) через 7-дневный интервал. В соответствии с опытом применения препарата при необходимости прекращения его приема рекомендуется постепенно снижать дозу в течение недели. Прегабалин не метаболизируется в печени и не связывается с белками плазмы, поэтому он практически не взаимодействует с другими лекарствами. Прегабалин хорошо переносится. Наиболее частыми побочными реакциями являются головокружение и сонливость. Эти неблагоприятные явления аналогичны неблагоприятным явлениям, наиболее часто обнаруживаемым при лечении габапентином.

Сообщается об эффективности топирамата при различных болевых синдромах: мигрени, кластерной головной боли, SUNCT-синдроме, фантомной боли. Эффективность топирамата в профилактическом лечении мигрени подтверждена мультицентровыми рандомизированными, двойными слепыми, плацебоконтролируемыми исследованиями. В качестве монотерапии и в комбинированном лечении больных мигренью топирамат уменьшает частоту цефалгических атак и интенсивность боли, количество «болевых» дней и принимаемых для купирования приступа медикаментов, снижает количество приступов с тошнотой и рвотой, улучшает качество жизни пациентов. К числу несомненных достоинств препарата относится быстрое (в течение первого месяца лечения) наступление эффекта. Дозы топирамата, применяемые в терапии мигрени, значительно ниже противоэпилептических.

Сообщается об эффективности препарата в дозе 100-200 мг в сутки в один или два приема, при этом доза 200 мг не имеет преимуществ в отношении эффективности, но дает большее количество побочных эффектов. Вместе с тем применяются и более низкие дозы — 50 мг и 75 мг. Рекомендуется начинать терапию с низких доз с постепенным их повышением. Курс профилактического лечения может длиться от 2 до 6 месяцев. При исследовании топирамата при нейропатической боли при диабетической полиневропатии получены положительные результаты при приеме 200 мг 2 раза в день. Наиболее частыми побочными эффектами являются парестезии, головная боль, слабость, головокружение, сонливость, снижение веса, тошнота, рвота, бессонница.

По всей видимости, в основе болеутоляющего действия ТЦА лежит торможение болевых сигналов. Показано также слабое влияние амитриптилина на блокирование натриевых каналов в периферических нервах.

Дозировки и применение

ТЦА следует начинать с низкой дозы (например, 10 мг/день) и постепенно титровать ее на повышение. В клинических испытаниях по нейропатической боли ТЦА применяют в суточных дозах от 30 мг до 200 мг в день, хотя некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы.

Профиль безопасности ТЦА

Помимо блокирования обратного захвата норадреналина и серотонина они в разной степени блокируют постсинаптические рецепторы некоторых нейротрансмиттеров, включая мускариновые холинергические, al-адренергические и гистаминовые рецепторы, что обусловливает целый ряд побочных эффектов (табл. 2).

ТЦА следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной патологией, глаукомой, задержкой мочи или вегетативными нарушениями. ТЦА могут вызывать нарушение равновесия и когнитивные расстройства у пациентов преклонного возраста, так что назначение им ТЦА может быть особенно проблематичным.

В Руководстве 2002 г. Американское общество геронтологов (АОГ) отмечает, что применение ТЦА связано со значительным риском возникновения побочных эффектов у пациентов преклонного возраста. Более того, АОГ не рекомендует назначать им амитриптилин. Надо регулярно снимать ЭКГ, особенно пациентам старше 40 лет. Поскольку ТЦА метаболизируются при участии ферментов системы цитохрома Р-450, они могут вступать во взаимодействие с другими препаратами, которые также метаболизируются этими ферментами.

Наиболее тяжелые побочные эффекты часто наблюдаются у пациентов старшей возрастной группы. Побочные эффекты можно ми¬нимизировать, начиная лечение с низкой дозы и постепенно титруя ее на повышение. Но т.к. для лечения нейропатической боли обычно используют более низкие дозы, чем при депрессивных расстройствах, для пациентов с нейропатической болью проблема побочных эффектов менее значима. Кроме того, они часто страдают расстройством сна, и седативный эффект, который вызывают многие ТЦА, может в ряде случаев расцениваться как дополнительная польза, а не как побочный эффект.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН)

Многочисленные исследования показали, что антидепрессанты двойного действия СИОСН, используемые для лечения депрессии, также могут быть эффективны при лечении хронической боли. Оказалось, что двойное воздействие на серотонин и норадреналин обусловливает более выраженный эффект при лечении хронической боли, чем воздействие только не серотониновое звено. Антидепрессанты с двойным механизмом действия обладают более длительным обезболивающим эффектом, чем антидепрессанты, которые воздействуют только на одну из аминергических систем. Как серотонин, так и норадреналин вовлекаются в контроль боли через нисходящие пути болевой чувствительности. Предполагается, что анальгетический эффект этих антидепрессантов связан со способностью повышать активность норадреналина и серотонина в центральной нервной системе и он независим от антидепрессивного эффекта. Эти вещества уменьшают восприятие боли за счет активации нисходящей системы серотонинергической и норадренергической ингибиции.

Они включали в себя тошноту, запоры, уменьшение аппетита, сонливость, головную боль, головокружение, бессонницу, усталость и сухость во рту.

Дулоксетин утвержден FDA в качестве средства из группы СИОЗСН для лечения большого депрессивного расстройства, нейропатической боли при сахарном диабете и фибромиалгии. В исследованиях с использованием дулоксетина отмечалось более выраженное снижение общего балла по шкале тяжести фибромиалгии (FIQ) и 30%-ное уменьшение боли у 54% принимавших препарат по сравнению с 33% из группы плацебо.

Дулоксетин следует назначать раз в день в дозе 60 мг вне зависимости от приема пищи. Несмотря на продемонстрированную безопасность и эффективность дозы 120 мг/день, какие-либо свидетельства получения дополнительной значительной пользы при применении доз, превышающих 60 мг/день, отсутствуют. Кроме того, с повышением дозы препарата его переносимость явно ухудшается. При лечении пациентов с нарушением функции почек должен быть рассмотрен вопрос о более низкой стартовой дозе и постепенном титровании дозы.

Милнаципран

Милнаципран, который широко используется в качестве антидепрессанта, утвержден FDA для лечения фибромиалгии. В ходе 12-недельного РКИ 125 пациентов с фибромиалгией получали либо милнаципран раз или два в день (в дозах до 200 мг/сутки), либо плацебо. Всего у 37% пациентов с фибромиалгией удалось достичь 50%-ного снижения боли на фоне двукратного приема, у 22% — на фоне однократного приема и у 14% — в группе плацебо. В ходе 27 недельного исследования милнаципрана у 888 пациентов с фибромиалгией у 56% интенсивность боли уменьшилась не менее чем на 30%, тогда как в группе плацебо таких случаев было 40%. Побочные эффекты обычно были легкими и чаще всего наблюдались тошнота и головная боль.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС: флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам) имеют некоторые преимущества по сравнению с ТЦА при лечении депрессивных расстройств, в том числе благоприятный профиль переносимости, простота дозировки и ограниченность лекарственных взаимодействий.

Установлено, что влияние на ток ионов калия опосредовано воздействием этого лекарства на систему регуляторного G-белка, что вызывает угнетение активности NMDA-рецепторов и как следствие — блокаду нейрональных ионных каналов кальция, снижение внутриклеточного тока ионов кальция, угнетение возбуждения нейрона в ответ на ноцицептивные стимулы. В результате нарушается формирование ноцицептивной сенситизации (болевой чувствительности) и феномена «wind up» — увеличения нейронального ответа на повторные болевые стимулы. Это в свою очередь предотвращает усиление боли и переход ее в хроническую форму, а при уже имеющемся хроническом болевом синдроме способствует его уменьшению. Установлено также модулирующее влияние катадолона (флупиртина) на перцепцию боли через нисходящую норадренергическую систему.

Миорелаксирующее действие

Оно обусловлено воздействием на поперечно полосатую мускулатуру. Этот эффект реализуется благодаря блокированию передачи возбуждения на мотонейроны и промежуточные нейроны спинного мозга. В значительной степени этот эффект может быть опосредован стимуляцией ГАМК-рецепторов. Флупиртин снимает региональный мышечный спазм, связанный с болью, при этом не влияя на общий мышечный тонус, который нормализуется без влияния на общую мышечную силу. Миорелаксирующий эффект флупиртина является ценным дополнением к анальгезирующему действию препарата, т.к. большинство болевых синдромов сопровождается мышечным спазмом.

Нейропротективное действие

Большой интерес представляют нейропротективные свойства флупиртина, обусловленные существованием антагонизма по отношению к NMDA-рецепторам и блокированием «глутамат-кальциевого каскада», ингибированием процессов апоптоза, что было убедительно продемонстрировано в эксперименте на культуре нервной ткани. Имеются данные об использовании нейропротективного эффекта катадолона в условиях ишемии головного мозга, его токсического поражения. Считается также, что флупиртин обладает и антиоксидантным действием.

Предотвращение хронизации боли

Особенностью многих болевых синдромов является их сочетание с изменениями в эмоциональной сфере, способствующими хронизации состояния.

Боль в спине

Эффективность и безопасность катадолона изучена в многочисленных открытых сравнительных и несравнительных исследованиях, нескольких плацебоконтролируемых исследованиях. Наибольший интерес с точки зрения доказательной медицины представляют результаты мультицентрового рандомизированного двойного слепого исследования, выполненного в Германии, посвященного изучению флупиртина (катадолона) в сравнении с миорелаксантом хлормезаноном и плацебо для лечения хронической миофасциальной боли в нижней части спины (Worz, 1996). Результаты исследования показали, что позитивно отреагировали на терапию флупиртином 60,9% испытуемых, хлормезаноном — 47,8%, а плацебо-эффект был получен у 43,8%. Эффективность флупиртина была достоверно выше, чем у плацебо (р = 0,007). Анализ безопасности лекарственных препаратов в сравниваемых группах выявил наличие нежелательных реакций у 14,8% принимавших флупиртин, у 19,3% — при приеме хлормезанона, в группе плацебо «побочные» эффекты отметили 7,3%. Исследовате ли констатировали, что флупиртин обладает адекватным профилем эффективности и безопасности у больных, страдающих хронической болью в нижней части спины.

Оценка переносимости флупиртина в рамках открытого мультицентрового одногодичного исследования проведена W. Неггтап и соавт. в 1993 году. В открытое проспективное исследование были включены пациенты (191 человек) с хронической болью при дегенеративных и/или воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата (артрозы, дегенеративные изменения позвоночника), болью, связанной с ревматическими расстройствами (хронический полиартрит, болезнь Бехтерева, внесуставной ревматизм), другой хронической болью (головная боль и др.). Длительность терапии составила 52 недели при схеме приема 100 мг флупиртина в капсулах 3 раза в сутки. Оценивались переносимость флупиртина, длительность обезболивающего эффекта, возможный синдром отмены или указание на возникновение зависимости.

На основании отзывов пациентов и выводов исследователей с учетом данных лабораторной диагностики и физикального обследования больных выявлено, что препарат обладает хорошим профилем безопасности, подтвержденным на фоне применения в течение 52 недель, с наличием дозозависимого эффекта, при этом спектр побочных явлений представлен меньше по сравнению с больными, принимавшими опиоиды или НПВП. Авторы рекомендуют флупиртин в качестве моно- и комбинированной терапии в сочетании с НПВП, опиоидами и антидепрессантами.

Такие результаты могут быть обусловлены тем, что многие пациенты из группы трамадола прекращали лечение из-за побочных эффетков. Исследование показало, что улучшенный профиль переносимости флупиртина модифицированного высвобождения и анальгетический эффект, сопоставимый с трамадолом замедленного высвобождения, позволяют рекомендовать это соединение для ежедневного приема в терапии хронической боли.

Таким образом, фармакодинамические эффекты флупиртина, реализующие свое анальгетическое действие на уровне как ноцицептивной, так и антиноцицептивной системы, позволяют использовать препарат в лечении болевых синдромов с разными патофизиологическими механизмами. Важным свойством флупиртина является способность подавлять процессы центральной сенситизации и, следовательно, предотвращать хронизацию болевого синдрома. Относясь к непрямым блокаторам NMDA-рецепторов и обладая нисходящей норадренергической активностью, флупиртин можно использовать в лечении нейропатической боли в составе комбинированной терапии. В большей степени его применение обосновано при смешанных болевых синдромах, где он одновременно воздействует на ноцицептивный и нейропатический компоненты боли.

Во всех остальных случаях он бесполезен. Для определения показаний к применению лидокаинового пластыря недостаточно установления нозологической пренадлежности, следует ориентироваться в первую очередь на характеристики и механизмы боли. Препарат эффективен при поверхностной локали зованной боли, что объясняется небольшой глубиной диффузии лидокаина. Версатис особенно показан при наличии аллодинии — мучительного состояния, проявляющегося в ощущении боли в ответ даже на неболевое раздражение — например, при прикосновении одежды. Блокируя эктопическое распространение болевых сигналов, лидокаин устраняет феномен аллодинии эффективнее, чем препараты системного действия.

Возможность комбинированной терапии

Начинать лечение всегда лучше с назначения какого-либо одного препарата, т.е. монотерапии. Однако в случае, когда этим не удается добиться клинического эффекта правильной тактикой будет комбинированное применение версатиса с другими средствами лечения нейропатической боли. В исследовании эффективности версатиса и прегабалина для лечения постгерпетической невралгии было показано, что пациенты, которые плохо отвечали на монотерапию версатисом или прегабалином, почувствовали клинически значимое улучшение при приеме двух препаратов. Повышения эффективности терапии можно также достичь при комбинировании версатиса с антидепрессантами (дулоксетин, венлафаксин). Следующей ступенью при недостаточной эффективности двух препаратов (версатис + антидепрессант или версатис + антиконвульсант) является одновременное применение трех препаратов для лечения нейропатической боли: версатис + антидепрессант4- антиконвульсант. Поскольку лекарственные средства разных групп обладают различными механизмами действия, их сочетанное использование повышает суммарную эффективность терапии.

Особенности применения

В целом лидокаиновые пластыри безопасны и просты в применении. Однако есть несколько особенностей, которые должен знать врач и о которых необходимо рассказать пациенту (рис. 1).

Миорелаксанты разрывают порочный круг «боль — мышечный спазм — боль» и вследствие этого способны ускорять период выздоровления.

Баклофен

Он эффективен для лечения мышечного спазма в основном за счет облегчения трансмиссии с помощью гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в ЦНС. Баклофен назначают в низких дозах с по следующим постепенным повышением до 50-60 мг в сутки с разделением на несколько приемов. Побочные эффекты: сонливость в дневное время, головокружение, атаксия, потеря ориентации и желудочный дискомфорт. После продолжительного применения отменять препарат следует медленно во избежание галлюцинаций, тревожности и тахикардии. Следует отметить, что баклофен чаще используется для лечения спастичности, нежели боли, связанной с мышечным спазмом.

Тизанидин (Сирдалуд)

Тизанидин относится к миорелаксантам центрального действия (альфа-2-адренергическим агонистам) и реализует свой эффект на спинальном и супраспинальном уровне. Стимулируя пресинаптические альфа-2-рецепторы, он подавляет высвобождение возбуждающих аминокислот, которые стимулируют NMDA-рецепторы. Это приводит к подавлению передачи возбуждения через полисинаптические рефлексы спинного мозга. Препарат преимущественно угнетает поли синаптические рефлексы спинного мозга, ответственные за гипертонус мышц, что вызывает снижение повышенного тонуса сгибательной и разгибательной мускулатуры и уменьшение болезненных мышечных спазмов.

В дополнение к миорелаксирующим свойствам тизанидин оказывает также центральный умеренно выраженный анальгезирующий эффект (за счет снижения высвобождения возбуждающих нейромедиаторов в головном мозге на уровне locus ceruleus). Тизанидин выпускается в виде таблеток 2 мг и 4 мг для приема внутрь, а также капсул 6 мг с модифицированным высвобождением препарата (сирдалуд МР).

При легких болевых синдромах назначение тизанидина можно ограничить приемом препарата 2-4 мг на ночь до прекращения боли (обычно 5-7 дней). При умеренно выраженном болевом синдроме первый прием 2-4 мг лучше также назначить на ночь.

После короткого курса раствором внутримышечно рекомендуется перевод на таблетки Мидокалма 450мг/сут для формирования устойчивого результата терапии. Рекомендуемый курс назначения Мидокалма составляет не менее 15 дней длительностью по показаниям.

При купировании острой боли очень важно как можно быстрее включать в терапию физические упражнения, лечебную физкультуру и активизировать больного.

Клинические исследования
Витамин В₁₂ (цианокобаламин)

С 1950 года витамин В₁₂ стал рассматриваться во многих странах как анальгетик. Из 94 исследований его применения при боли только в одном случае не было показано положительного результата. Но все эти работы не соответствовали современным требованиям проведения исследований. В 2000 году было проведено первое рандомизированное контрольное исследование внутримышечных инъекций витамина В₁₂ при хронической боли в спине. На материале 60 больных от 18 до 65 лет показаны достоверное уменьшение боли и улучшение двигательных функций. В другом исследовании проводилось сравнение эффективности витамина В₁₂ с антидепрессантом — нортриптилином в лечении нейропатической боли у 100 пациентов с диабетической полиневропатией. Было отмечено достоверное снижение боли по ВАШ на 3.66 балла в группе, получавшей инъекции витамина В₁₂, по сравнению с группой, получавшей нортриптилин (уменьшение боли на 0.84 балла по ВАШ). Достоверно отмечалось уменьшение парестезий, ощущения жжения и зябкости.

Витамин B₁ (тиамин)

По данным большого мета-анализа 13 рандомизированных исследований тиамина при диабетической и/или алкогольной полиневропатии (741 пациент), проведенных за 1966-2005 г.г., делается вывод что, большие дозы этого витамина могут дать кратковременное уменьшение интенсивности боли, парестезий, улучшение температурной и вибрационной чувствительности. Подчеркивается хорошая переносимость витамина B₁. Авторы указывают на слабую доказательную базу и необходимость новых исследований в этом направлении. Наиболее привлекательной для терапии боли в последние годы в силу высокой биодоступности стала жирорастворимая форма витамина Bi — бенфотиамин. В двойном слепом рандомизированном исследовании бенфотиамина у больных с диабетической полиневропатией в течение 6 месяцев показано уменьшение болевого синдрома при отсутствии изменений со стороны других симптомов полиневропатии.

Витамин В₆ (пиридоксин)

Витамин В₆ наиболее часто используется в лечении боли при туннельных синдромах. Из 14 исследований пиридоксина при синдроме запястного канала в 8 из них получен положительный результат, в других — либо отсутствие эффекта, либо недоказуемый эффект.

Кроме того, при проведении указанной комбинированной терапии может быть достигнут более выраженный анальгезирующий эффект. Для проверкиэтой гипотезы в 1990 году было проведено сравнение клинической эффективности диклофенака (25 мг) и комбинированного препарата, в состав которого были включены диклофенак (25 мг), витамины B₁ (50 мг), В₆ (50 мг) и В₁₂ (0,25 мг), в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 418 пациентов. Все больныеполучали по 2 капсулы 3 раза в сутки не более 2-х недель. В случае полного прекращения боли терапия заканчивалась через неделю. Данные, полученные при анализе 376 пациентов, были расценены как подходящие для статистической обработки.

53 из 184 больных, получавших комбинированную терапию, и 48 из 192 больных, получавших только диклофенак, могли прекратить прием препарата в связи с существенным уменьшением боли после недели лечения. Различия, полученные в пользу комбинации диклофенака и витаминов группы В, были статистически значимыми у пациентов, которые на момент начала лечения страдали тяжелой болью. Различия по нежелательным явлениям в сравниваемых терапевтических группах были недостоверными. В результате проведенного клинического исследования получены доказательства большей эффективности комбинированной терапии диклофенаком и витаминами группы В, чем при использовании одного диклофенака для лечения болевого вертебрального синдрома. Идентичные результаты были получены еще в нескольких клинических исследованиях у пациентов с дегенеративными заболеваниями на уровне поясничного отдела позвоночника. При этом любопытно отметить, что в исследовании витаминов группы В и диклофенака при экспериментальной боли у здоровых лиц был отмечен анальгезирующий эффект, но он не зависел от витаминов. В результате многочисленных дискуссий с привлечением специалистов различных направлений было принято решение о необходимости создания доказательной базы в виде проведения обширных двойных слепых исследований по изучению эффективности комбинаций витаминов группы В. В 38 частных медицинских центрах Западной Германии было предпринято многоцентровое двойное слепое исследование эффективности диклофенака по сравнению с его комбинацией с витаминами группы В. Согласно результатам этого крупного многоцентрового исследования, объединившего 400 больных, комбинация витаминов группы В + диклофенак характеризовалась тенденцией к большей эффективности.

Витамины группы В в сочетании с дексаметазоном, а также витамин В₁₂ усиливают обезболивающее действие при экспериментальной нейропатической боли. Показано ее уменьшение у крыс с экспериментальным диабетом. Есть доказательства синергичного эффекта в снижении тактильной аллодинии при одновременном применении витамина В₁₂, бенфотиамина и антиконвульсанта карбамазепина или габапентина. Эти данные важны для понимания механизмов действия препаратов при их одновременном применении у пациентов с нейропатической болью. Полученные результаты экспериментальных работ в целом свидетельствуют о том, что витамины группы В обладают определенными анальгетическими свойствами.

Заключение

При нормальном и разнообразном питании поступления витаминов в организм вполне достаточно, чтобы предотвратить какой-либо вита-минодефицит. Есть две группы нарушений, при которых витаминотерапия безоговорочно показана. Первая: витаминодефицитные состояния (бери-бери, пеллагра, алкоголизм, мальабсорбция, муковисцидоз и др.). Вторая: генетические дефекты метаболизма витаминов. При этом обе эти группы витаминодефицитных состояний составляют очень небольшую часть среди всех назначений витаминных препаратов. В практической деятельности витамины группы В чаще всего назначают как адъюванты при состояниях, не сопровождающихся дефицитом витаминов: болевые синдромы, психозы, алопеция, астения, туннельные синдромы. Очень часто при этом достигаются хорошие результаты лечения. С появлением синтетических витаминов стало возможным получить в одной дозе препарата то количество витаминов, которое человек получал бы с пищей в течение года. В этих фармакологических дозах витамины В₁ В₆ и В₁₂ могут, вероятно, рассматриваться уже как «новые» лекарственные препараты. И возможно, что в таких дозах эти препараты приобретают новые свойства, в том числе, способность уменьшать боль.

В настоящее время продолжаются интересные экспериментальные исследования по применению витаминов в качестве активных лекарственных средств для лечения боли. Однако уже сегодня мы можем констатировать, что витамины группы В обладают определенными анальгетическими свойствами. В этом плане на первом месте стоит витамин В₁₂, затем — В₆ и B₁. Комплекс B₁ + В₆ + В₁₂ обладает более выраженным обезболивающим действием, чем монотерапия В₁ В₆, В₁₂. При лечении острой боли в спине комбинация витаминов группы В с НПВП более эффективна и безопасна, чем монотерапия НПВП.

8.9. Ботулотоксин

В мире ботулинотерапия активно применяется уже 30 лет, в России — около 15 лет. За эти годы был накоплен богатый клинический опыт, зарегистрировано несколько препаратов ботулинического токсина типа А (ботокс, диспорт, лантокс и ксеомин), проведены исследования и законодательно расширены показания к применению. Возможности использования ботулинического токсина чрезвычайно обширны: фокальные дистонии, спастичность ДЦП, гипергидроз, коррекция мимических морщин, косоглазие. При этом благодаря многочисленным исследованиям и накоплению доказательной базы список показаний постоянно увеличивается. Одним из новых направлений применения является использование препаратов ботулинического токсина типа А (БТА) в лечении болевых синдромов. История БТА для лечения боли началась в 1992 году, когда пластический хирург William Binder впервые обратил внимание на регресс головной боли у пациентов, которым вводился БТА с целью коррекции мимических морщин. Основная точка приложения БТА — пресинаптические терминали холинергических синапсов, в том числе нервно-мышечных, в результате чего он вызывает дозозависимую локальную мышечную релаксацию. И хотя БТА изначально использовался для заболеваний, проявляющихся повышенным мышечным тонусом, его аналгетический эффект был отмечен уже давно. Механизм аналгетического действия БТА при болевых синдромах остается не до конца ясным.

Обсуждаются такие возможные варианты анальгетического действия:

1. ослабление длительного мышечного сокращения мышц и устранение мышечных триггеров приступов боли;
2. нормализация активности мышечных веретен при устранении избыточного мышечного сокращения и как непрямое следствие — снижение боли;
3. ретроградный транспорт БТА и/или его метаболитов в ЦНС и модуляция высвобождения энкефалинподобных веществ в стриатуме, субстанции Р, спинном мозге и ядрах шва;
4. подавление высвобождения таких нейротрансмиттеров боли, как CGRP, субстанция Р, что позволяет модулировать сенсорный афферентный поток;
5. подавление нейрогенного воспаления — важного фактора патогенеза болевых синдромов.

Невралгии: тригеминальная, постгерпетическая, затылочного нерва

У пациентов с резистентными к фармакологическому лечению различными видами невралгий показан положительный эффект от лечения БТА. При тригеминальной невралгии препарат вводили в больших дозах на стороне боли в область челюстной дуги (zygomatic arch); при постгерпетической невралгии — в зоне боли; при невралгии затылочного нерва — по методике аналгезирующих блокад. Дополнительное введение в традиционную лекарственную схему лечения инъекций БТА позволяет добиться положительной динамики и снизить тяжесть болевого синдрома.

Миофасциальные болевые синдромы (МФБС)

При лечении МФБС инъекции производят в триггерные точки, определяемые путем пальпации, по анатомическим ориентирам, иногда с применением инструментального контроля (ЭМГ, УЗИ, КТ), что особенно важно для регионов со сложной анатомией (предплечье), при глубоком расположении мышц (грушевидная, подвздошно-поясничная), при риске развития побочных эффектов (близость к гортани, магистральным сосудам).

Миогенная болевая дисфункция височно-нижнечелюстного сустава

Пациентам, страдающим лицевой болью вследствие МФБС, БТА вводят в височные, жевательные, крыловидные мышцы, а также в мимические. Как правило, инъекции двусторонние, большую дозу вводят на стороне боли, однако дозировки необходимо рассчитывать с осторожностью, поскольку чрезмерное асимметричное ослабление жевательной мускулатуры может усугубить суставную дисфункцию и окклюзионные нарушения.

Синдром плече-лопаточной периартропатии

При нем в патологический процесс вовлечены m. Supraspinatus, т. Deltoideus, т. Subscapularis, т. Teres major. Инъекции БТА проводят в 2-5 наиболее заинтересованных ТТ, возможно одновременное введение до 5 мл местного анестетика. При вовлечении подлопаточной мышцы с ограничением отведения плеча, инъекции производят в 2-3 триггерные точки.

8.10. Пластырь с капсаицином

Для лечения нейропатической боли при постгерпетической невралгии недавно был предложен пластырь с 8%-ным содержанием капсаицина (КУТЕНЗА). Капсаицин — острое, «жгучее» действующее вещество чилийского перца или капсикума (лат.«capsicum»).

Капсаицин — высокоселективный агонист TRPV1-рецепторов, представляющих собой лигандзависимые неселективные катионные каналы. Было установлено, что TRPV1-рецептор играет ключевую роль в передаче и модуляции болевых сигналов. Эти рецепторы экспрессируются в большом количестве на сенсорных нейронах малого диаметра, дающих начало популяции ноцицептивных сенсорных нервных волокон (С-волокна и Ad-волокна) в периферической нервной системе и в различных областях головного мозга. TRPV1 -рецепторы играют важную роль в передаче сигналов, вызванных повреждающими раздражениями (например, горячим), и передаче определенных веществ. Они сенсибилизируются медиаторами, ответственными за развитие боли в случае воспаления приповреждении тканей.

Экспрессия TRPV1 увеличивается при нейропатической боли, связанной с повреждением нервов, из-за ретроградного перемещения фактора роста нервов (ФРН) к телу клеток. Поскольку капсаицин — агонист TRPVl-рецепторов, предположение о его обезболивающем эффекте может показаться, на первый взгляд, нелогичным. Однако высокие дозы капсаицина при местном применении приводят сначала к возбуждению TRPV1-экспрессирующих сенсорных нейронов (возникает ощущение жара и жжения) и потом вызывают десензитизацию и даун-регуляцию (down-regulation), т.е. угнетение функции TRPVl-рецепторов. Следовательно, сенсорные аксоны небольшого диаметра становятся менее чувствительными к стимулам (в том числе к капсаицину), что приводит к уменьшению боли и аналгезии. Подобные эффекты капсаицина называют «дефункционализацией».

КУТЕНЗА представляет собой трансдермальную терапевтическую систему, содержащую 8% капсаицина.

Эта система позволяет быстро доставлять действующее вещество внутрь кожи пациента, к точке его приложения, и при этом не подвергать пациента и врача нежелательному системному воздействию активного вещества.

В зависимости от локализации наиболее болезненных участков одновременно можно использовать от одной до 4 пленок КУТЕНЗЫ. Данные клинических исследований показывают, что для достижения оптимального результата продолжительность экспозиции КУТЕНЗЫ должна составлять 30 минут при лечении нижних конечностей (стоп, например, при ВИЧ-AH) и 60 минут при аппликации на другие участки тела (например, при ПГН). После снятия пленки с капсаицином следует обильно нанести очищающий гель на место аппликации, чтобы удалить с кожи остатки капсаицина, и через 1 минуту стереть его сухим марлевым тампоном. Однократное 30- или 60-минутное нанесение КУТЕНЗЫ приводит к значительному уменьшению нейропатической боли на протяжении последующих 3 месяцев. В случаях рецидива или продолжения боли КУТЕНЗУ можно применять каждые 90 дней.

8.11.Триптаны

Вначале 90-х годов прошлого столетия на фармацевтическом рынке появился новый класс лекарственных средств, специально разработанных для лечения мигрени, — триптаны. Они обладают высокой селективностью к серотониновым рецепторам 5HT1D- и 5НТ1В-ТИПОВ. В России клиническое применение нашли 4 препарата из группы триптанов: суматриптан, наратриптан, золмитриптан и элетриптан. Оказывая непосредственное действие на постсинаптические серотониновые 5НТ1В-рецепторы сосудистой стенки, триптаны вызывают сужение избыточно расширенных церебральных сосудов. Это снижает стимуляцию болевых рецепторов сосудистой стенки и способствует уменьшению боли. Триптаны обладают высокой селективностью в отношении кровеносных сосудов твердой мозговой оболочки и незначительной в отношении коронарных и периферических сосудов. Триптаны ингибируют выделение альгогенных и вазоактивных белков (субстация Р, пептид, связанный с геном кальцитонина) из периваскулярных волокон тройничного нерва и уменьшают нейрогенное воспаление. Эти препараты блокируют проведение боли на уровне спинно-мозгового ядра тройничного нерва. Предполагается, что центральный механизм действия обусловливает продолжительность действия 5НТ1-агонистов, способствует уменьшению рецидивов головной боли и обеспечивает эффективность препаратов в отношении сопутствующих тошноты, рвоты, свето- и звукобоязни.

Многочисленные клинические исследования свидетельствуют об эффективности триптанов у 56-67% пациентов, что значительно превышает эффективность других средств для лечения мигрени. Их обезболивающее действие не зависит от того, через какое время после начала приступа был принят препарат, однако рекомендуется принимать их как можно раньше после начала мигренозной головной боли. Существенный эффект триптанов проявляется в течение 2-4 часов после приема первой дозы и сохраняется в течение нескольких часов.

У большинства больных оптимальной дозой для купирования приступа является одна таблетка препарата (50 мг суматриптана; 2,5 мг золмитриптана; 40 мг элетриптана). При возобновлении головной боли, но не ранее чем через 2 часа после первой дозы, возможно повторное применение суматриптана или золмитриптана. Суточная доза суматриптана должна быть не более 300 мг, золмитриптана — 15 мг. Для элетриптана эти рекомендации не подходят. Если применение 40 мг или 80 мг элетриптана не привело к уменьшению головной боли в течение 2 часов, то для купирования того же приступа не следует принимать вторую дозу, т.к. в клинических испытаниях эффективность такого лечения не доказана.

8.12. Опиоидные анальгетики

Бесспорно, опиоиды являются самыми действенными средствами для облегчения боли благодаря агонистическому воздействию на g-опиоидные рецепторы головного и спинного мозга. В спинном мозге, среднем мозге, в стволе мозга и в таламусе, а также в лимбической системе и в коре головного мозга находятся рецепторы-медиаторы, на которые могут влиять эндогенные и экзогенные опиоиды. Опиоиды представляют собой гетерогенную группу препаратов, которые издавна назначаются для лечения умеренной или сильной боли. Эти средства могут быть короткого или длительного действия; они выпускаются в виде разных лекарственных форм, включая препараты для перорального (быстрого или пролонгированного действия) и внутривенного применения, а также в виде пластырей (табл. 1).

*Зарегистрированы в России

В основном опиоидные анальгетики используются в лечении онкологической боли. Правила их приема и рекомендации описаны в специальной литературе. Тем не менее при выраженной боли опиоиды применяются и при неонкологической боли. Предложено специальное руководство по их применению. Данные мета-анализов свидетельствуют, что в целом средства этой группы эффективны. Мнения о роли опиоидных анальгетиков в лечении нейропатической боли противоречивы. В результате недавно проведенного метаанализа были получены убедительные свидетельства эффективности этих препаратов. Среднее уменьшение интенсивности боли в исследованиях составило 20-30%. В то же время данные в отношении благоприятного воздействия на настроение, качество жизни и нетрудоспособность были противоречивыми. В этих исследованиях не было сообщено о развитии зависимости к данным средствам или наркомании. В ряде исследований была показана эффективность опиоидов в терапии нейропатической боли, причем зачастую она достигалась за счет больших доз по сравнению с болью ноцицептивной. К настоящему времени практически не существует данных о долгосрочной эффективности опиоидных анальгетиков в терапии нейропатической боли. Опубликованы результаты недавно проведенного ретроспективного анализа около 100 пациентов, получавших терапию опиоидами в течение одного года и дольше, которые свидетельствуют о том, что их применение может обеспечивать стойкое облегчение боли. Вопрос о лечении опиоидами обычно рассматривают после безуспешных попыток купировать боль с помощью других средств. Рекомендуется применять лекарственные формы замедленного действия, лечение должно проводиться под наблюдением врача. Отдельной проблемой при назначении накротических анальгетиков является опасение врачей развития наркотической зависимости. Однако исследования по применению опиоидов длительного действия для лечения хронической боли показали, что риск привыкания у пациентов с болью, реагирующей на опиоиды, был ниже при отсутствии таких факторов в анамнезе, как токсикомания, тяжелые расстройства личности или переживание травмирующих событий в детстве.

Многие исследователи отмечают, что вероятность злоупотребления трамадолом намного ниже, чем опиоидами.

Трамадол вызывает такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота, запор, сонливость и ортостатическая гипотензия. Для снижения вероятности развития побочных эффектов и наркотической зависимости применение трамадола следует начинать с низких доз (50 мг 1 или 2 раза в день) и затем титровать каждые 3-7 дней до максимальной дозы 100 мг 4 раза в день (для пациентов пожилого возраста максимальная суточная доза — 300 мг). Для больных с нарушением функции печени или почек необходима корректировка дозы. Особенности применения трамадола при различных синдромах нейропатической боли описаны в соответствующих разделах.

Таргин

Оксикодон+налоксон (Таргин) в таблетках продленного действия применяется для терапии умеренной и сильной боли. При умеренной боли назначается в дозе от 5 до 20 мг оксикодона в сутки, при сильной боли дозы начинаются от 30-40мг в сутки.

Препарат содержит два опиоидных препарата: оксикодона гидрохлорид — агонист мю-опиоидных рецепторов и налоксон — антагонист опиоидных рецепторов. Оксикодон после приема внутрь имеет высокую абсолютную биодоступность (87%), около 45% связывается с белками плазмы, оказывает выраженное анальгетическое действие; метаболизируется в кишечнике и печени с образованием активных метаболитов при участии системы цитохрома Р450, которые выводятся почками и кишечником. Налоксона гидрохлорид при приеме внутрь практически не всасывается (биодоступность — менее 3%); метаболизируется в печени; выводится почками. Благодаря локальному конкурентному воздействию на опиоидные рецепторы в кишечнике, налоксон уменьшает выраженность нарушений функций кишечника, типичных при лечении опиоидами (тошнота, запоры).

Разовые дозы препарата оксикодон+налоксон для терапии сильной боли 10 мг/ 5; мг 20 мг/10 мг; 40 мг/ 20 мг. Пациентам, которые принимали опиоиды ранее, могут потребоваться более высокие дозы в зависимости от длительности предыдущей терапии.

Доза препарата 5 мг/2,5 мг предназначена для подбора суточной дозы в начале лечения с учетом индивидуальной чувствительности пациента. Максимальная суточная доза препарата не должна превышать 80 мг оксикодона гидрохлорида и 40 мг налоксона гидрохлорида.

8.13. Хондропротекторы

Интерес к этой группе препаратов как к потенциальным анальгетикам обусловлен их противовоспалительными свойствами и безопасностью применения. Хорошо изучена эффективность этих средств в лечении патологии суставов, тогда как в терапии хронической боли в спине они используются значительно реже. В специальных работах показано, что такие компоненты хондропротекторы препаратов, как глюкозамин и хондроитин, в больших дозах обладают определенными противовоспалительными эффектами и уменьшают боль независимо от структурно-модифицирущего эффекта. Отличительные особенности этих препаратов — время наступления эффекта, обычно спустя 2 — 8 недель от начала лечения, и сохранение эффекта в течение 2 — 3 месяцев после прекращения терапии. В механизме противовоспалительного и обезболивающего действия хондроитин сульфата и глюкозамина, по-видимому, играют роль многие факторы. В частности, показано, что хондроитин сульфат влияет на клеточный компонент воспаления. Установлено, что хондроитин сульфат дозозависимым образом подавляет стимулированный ИЛ-1 синтез коллагеназы. В экспериментальных исследованиях хондроитин сульфат в низких дозах приводил к уменьшению признаков воспаления в суставах, подавлению синтеза антител к коллагену, а в высоких (1000 мг/кг) — к подавлению деструкции хряща. Противовоспалительный и анальгетический эффекты хондроитина обусловлены влиянием на цитокины (ингибирует IL-I, IL-6, про- стагландины Е2, оксид азота NO). В большинстве клинических исследований, в которых сравнивался эффект хондроитин сульфата и НПВП, отмечалось, что хондроитин сульфат в дозе 1200 мг в день так же эффективен, как большинство НПВП в терапевтических дозах, и более эффективен, чем плацебо. Глюкозамин также обладает множественными эффектами на процессы восстановления хрящевой ткани. Однако противовоспалительный и анальгетический эффекты, обусловлены влиянием глюкозамина на цитокины (ингибирует IL-I, IL-6, активирует IL −10). Комбинация Глюкозамин + Хондроитин обладает большей анальгетической эффективностью, чем монотерапия этими препаратами. Обезболивающий эффект наступает через 2 — 3 недели и держится несколько месяцев.

Для всех хондропротекторов Е.Л.Насонов отмечает следующие общие черты:

1. их противовоспалительный эффект сравним с таковым НПВП,
2. они позволяют снизить дозу НПВП,

3. эффект сохраняется после окончания лечения,
4. они сочетаются с парацетамолом и НПВП,
5. при их применении практически отсутствуют побочные эффекты,
6. они замедляют прогрессирование остеоартроза.

Сравнительно новый препарат из группы хондропротекторов — пиаскледин, действующим началом которого являются неомыляющиеся соединения, полученные с помощью особой технологии из экстрактов сои и авокадо. Механизм их действия заключается в способности ингибировать ряд провоспалительных цитокинов, в частности, ИЛ-Iβ, ИЛ-6, ИЛ-8, металлопротеиназ (коллагеназы, стромелизина), а также увеличивать экспрессию ТФР-β1, оказывающего анаболическое влияние на суставной хрящ.

В последние годы опубликовано несколько исследований об эффективности инъекционного препарата Алфлутоп при остеоартрозе и болях в спине. Алфлутоп — оригинальный инъекционный препарат, представляющий собой экстракт из морских рыб, который содержит гликозаминогликаны, в том числе гиалуроновую кислоту, хондроитина сульфат, дерматан сульфат, кератан сульфат. Препарат обладает хондропротекторным и противовоспалительным эффектом, регулирует обмен веществ в хрящевой ткани. Его хондропротекторное действие связано с угнетением активности гиалуронидазы и других ферментов, которые принимают участие в разрушении межклеточного матрикса и нормализации биосинтеза гиалуроновой кислоты и коллагена II типа. Алфлутоп тормозит биосинтез медиаторов воспаления, снижает проницаемость капилляров. Протеогликаны, входящие в его состав, оказывают трофическое действие и обладают замещающим эффектом, достоверно увеличивая показатели магнитно-резонансной томографии (МРТ), гидрофильности, высоты хряща и однородности костной ткани.

На основании двойного слепого плацебоконтролируемого исследования 90 пациентов с остоартрозом коленного сустава, помимо симптом-модифицирующего действия, доказан структурно-модифицирующий эффект: он замедляет рентгенологическое прогрессирование ОА коленных суставов и уменьшает деградацию матрикса суставного хряща.

Весьма интригующим является анальгезирующее действие препарата, которое, по данным многих авторов, проявляется довольно быстро. В открытом многоцентровом исследовании по оценке эффективности и безопасности препарат алфлутоп у пациентов с вертеброгенной цервикобрахиалгией продемонстрирована его способность снижать выраженность болевого синдрома, увеличивать подвижность в шейном отделе позвоночника и плечевом суставе [6].

8.14. Нуклеотиды в лечении нейропатий и радикулопатий

Нуклеотиды играют ключевую роль в процессе регенерации поврежденного периферического нерва. Как нуклеотиды, так и витамины, повышают синтез фосфолипидов, гликолипидов и белков, основных компонентов мембраны нейронов. Кроме того, нуклеотиды, а точнее уридин, выступают в качестве эндогенного сигнала к индукции быстрого заживления раны в случае повреждения периферического нерва.

Нуклеотиды

Нуклеотиды — это низкомолекулярные структурные элементы. Они играют фундаментальную роль в процессах метаболизма. Участвуют в процессе сохранения энергии или помогают в переносе определенных групп молекул, выступают в качестве внутриклеточных сигнальных молекул. Кроме того, являются важными компонентами нуклеиновых кислот, в частности ДНК и РНК. Главнейшая биохимическая составляющая нуклеотидов — нуклеиновые основания, формированные кольцевыми структурами, которые в свою очередь образованы углеродом, азотом, производными пиримидина или пурина. К наиболее важным для построения нуклеотидов пиримидиновым основаниям относятся урацил, цитозин, тимин, а пуриновым — аденин и гуанин. Кроме нуклеинового основания в состав нуклеотидов входит еще два компонента: молекула сахара и фосфатная группа. Каковы источники поступления нуклеотидов? Они могут синтезироваться некоторыми клетками организма человека, однако нервные клетки не имеют энергетических ресурсов для синтеза нуклеотидов, соответственно зависят от поступления пиримидиновых нуклеотидов извне, в особенности от экзогенного обеспечения уридинмонофосфатом. Существует два пути обеспечения нервных клеток этим субстратом. Первый — клетки тканей организма высвобождают в кровеносное русло часть образованного ими уридина. Второй — организм поглощает уридинмонофосфат из внешних источников с пищей. В обоих случаях нуклеотид попадает в кровеносное русло и транспортируете! с током крови в нервные клетки. Что касается биохимической функции нуклеотидов, то пиримидиновые нуклеотиды уридин и цитидин являются компонентами информационной, транспортной и рибосомной РНК. Через них регулируется биосинтез белка, в том числе ферментов. Они поддерживают адекватную поставку ферментов в нервные клетки и тем самым способствуют более быстрой репарации поврежденных нервов.

Данные компоненты обнаруживаются в высоких концентрациях в периферических нервах и играют принципиальную роль в образовании и созревании аксонов и миелиновой оболочки (Wattig et al., 1992). В дополнение к их внутриклеточному действию, пиримидиновые нуклеотиды, в частности УТФ и УДФ, оказывают также влияние на нервную систему, активируя мембранные рецепторы P2Y в мембранах нейронов. Как показали недавние фундаментальные исследования, данная активация стимулирует пролиферацию шванновских клеток, миграцию и адгезию к аксону поврежденного нерва (Martianez et al, 2012; Martianez et al, 2013; Lamarca et al, 2014) (Рисунок 1).

Несмотря на различную степень фосфорилирования уридина или цитидина в их составе, эффективность всех препаратов базируется главным образом на наличии и количестве уридина в соответствующих лекарственных формах, поскольку экзогенные нуклеотиды быстро дефосфорилируются после приема внутрь, т.е. УТФ, УДФ и УМФ, а также цитидин быстро превращаются в уридин, который обладает разнообразными функциями в нервной системе. С другой стороны, витамин В12 и фолиевая кислота усиливают действие уридина.

Метаболические нейропатии

В двойном слепом исследовании, включавшем 303 пациента, получавших ЦМФ по 2,5 мг и УМФ/УДФ/УТФ по 1,5 мг три раза в сутки, данная комбинация значительно облегчала сенсорные и сенсомоторные нарушения, связанные с алкогольной полинейропатией, через 3 недели лечения (Kretschmar et al., 1996). В данном исследовании активный препарат был также эффективен, как два препарата сравнения, содержащих комбинации витаминов группы В. Боль и парестезия оценивались по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) длиной 10 см с точки зрения распространения, интенсивности и продолжительности. Полученные по ВАШ суммарные оценки были первичными критериями эффективности. Сенсорные параметры (прикосновение, холодная температура, физиологическая боль), проприоцепция большого пальца стопы, а также сила дорсифлексии и подошвенных сгибателей стопы оценивались в качестве вторичных критериев. Улучшение суммарных оценок по ВАШ более чем на 50% было выявлено у 64% пациентов, получавших исследуемый препарат, и у 61% пациентов и 60,2% пациентов, получавших два препарата сравнения. Все вторичные параметры эффективности улучшались на фоне всех трех видов терапии. Четкое свидетельство пользы уридина в качестве этиотропного лечения диабетической полинейропатии было получено в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании электромиографии (Gallai et al., 1999). Двадцать пациентов с диабетической полинейропатией получали внутрь уридин (300 мг три раза в сутки) в течение 180 дней, в то время как другие 20 пациентов получали плацебо. Критериями включения были: патологическое снижение скорости проведения импульсов не менее чем в двух периферических двигательных и чувствительных нервах с доминирующей стороны, хроническая боль в нижних конечностях и снижение вибрационной чувствительности.

Эффективность оценивалась по изменениям порога чувствительности к боли, температуре, прикосновению и вибрации, а также по данным электромиографии. Терапия приводила к уменьшению всех порогов чувствительности и функции периферических нервов, что стало очевидным через 2 недели. Значимое улучшение параметров чувствительности и проводимости двигательных и чувствительных нервов наблюдалось уже на 15 день лечения, в сравнении с группой контроля (Pankiv, 2008). В группе контроля эти изменения были незначительными.

Радикулопатии

В открытом проспективном исследовании изучалось внутримышечное введение ЦМФ в дозе 10 мг + УТФ в дозе 6 мг + витамин В12 в дозе 4 мг один раз в сутки у 425 пациентов с шейной, спинной и поясничной радикулопатией, или ишиасе. Через 9 дней пациенты были переведены на прием внутрь ЦМФ 15 мг + УТФ 9 мг + Витамина В12 6 мг 3 раза в сутки в течение 21 дня. Некоторые из включенных в исследование пациентов были детьми (с 13 лет), но для этой категории пациентов не было описано изменение дозы. Эффективность оценивалась по улучшению показателей боли в покое, боли при активном и пассивном движении, боли при пальпации и функциональной способности. К окончанию периода лечения у 82,9% пациентов отсутствовали боли в покое, в сравнении с 9,5% до начала терапии (р<0,0001). Частота тяжелых болей в покое снизилась с 24,5% на момент начала лечения до 0,8% к окончанию терапии. Полноценная функциональная способность пораженной конечности или болезненного отдела отмечалась у 9,8% пациентов до лечения, к концу лечения этот показатель увеличился до 56,9% (р<0,0001) (De Mora и Monfort, 1991).

В открытом рандомизированном сравнительном исследовании применение у 50 пациентов с дискогенной радикулопатией ЦМФ в дозе 2,5 мг + УМФ/УДФ/УТФ в дозе 1,5 мг + Витамина В12 в дозе 1 мг два раза в сутки через 12 недель значительно превосходило лечение комплексным препаратом витаминов группы В. Критериями оценки были подвижность, оценивавшаяся по пространству между кончиками пальцев и полом, результаты тестов Шобера и Ласега, а также интенсивность боли исходно и через 3 и 12 недель. Через 12 недель расстояние между пальцами и полом, а также результаты тестов значительно улучшились по сравнению с исходными показателями на фоне обоих лекарственных средств (р<0,001). Исследуемый препарат значительно превосходил комбинацию витаминов группы В по показателю расстояния между пальцами и полом (р—0,0156), но по результатам тестов разницы между видами лечения не обнаружено.

Первичной конечной точкой была разница в снижении боли между группами по данным ВАШ. Результаты показали, что в то время как интенсивность боли (ВАШ (см)) в 1 день была одинаковой в двух группах (КГ — 8,3±1,4; ИГ — 8,6±1,1; р=0,5485), со временем результаты в исследуемой группе стали лучше, а именно: ВАШ на 14 день: КГ — 3,9±1,2; ИГ — 2,3±1 (р=0,00003); ВАШ на 28 день: КГ — 2,8±0,7; ИГ −1,9±0,9 (р=0,0011) и ВАШ на 56 день: КГ — 2,3±1,2; ИГ −1,7± 1,1 (р=0,07). Потребность в пероральном приеме кетопрофена (использовался в качестве резервного препарата) была выше в первые 14 дней лечения в КГ (р=0,0002), что свидетельствует об эффективности применения данной комбинации при нейропатических болях (Lauretti et al., 2005).

Четкое свидетельство анальгетического эффекта уридина было получено в двойном слепом рандомизированном плацебо-контро-лируемом исследовании, оценивавшем эффективность УМФ при остром люмбаго. Было включено 80 пациентов, 40 из них получали суточную дозу УМФ 19,35 мг в течение 4 дней в виде внутривенных инфузий. Первичной конечной точкой было изменение боли, возникающей во время движения, через 24 часа после первого введения. Вторичными показателями были боль в покое, субъективная оценка подвижности, подвижность спины и наличие и тяжесть миогелоза. После первой инфузии боль при движениях уменьшилась более значительно (р=0,025) на фоне УМФ, чем на фоне плацебо. Отмечалось улучшение по всем вторичным показателям эффективности, хотя значимо — только в отношении субъективной оценки подвижности (р<0,05), в сравнении с плацебо (Liebau et al., 2003).

Было проведено открытое исследование с участием 30 пациентов с острой нейропатии лицевого нерва, сопровождавшимся умеренной или тяжелой острой или хронической болью. В течение первой недели лечения пациентам проводились внутримышечные инъекции ЦМФ в дозе 5 мг + уридина фосфата в дозе 3 мг + витамина В12 в дозе 2 мг один раз в сутки. В течение второй недели лечения такая же доза вводилась два раза в сутки перорально. Клинически значимое улучшение наблюдалось у пациентов с незначительными количественными нарушениями, а также у пациентов с легкими и умеренными дегенеративными признаками.

Другими словами, хотя в исследовании не представлено доказательство статистически значимых преимуществ применения нуклеотидов в лечении нейропатий, результаты показывают клинически значимую пользу, что задокументировано большинством пациентов и врачей различных специальностей (Рисунок 2).

В другом открытом проспективном исследовании оценивался эффект пиримидиновых нуклеотидов у госпитализированных пациентов с сенсомоторными полинейропатиями (тетрапарез, парапарез и снижением чувствительности). В большинстве случаев (80%) состояние было идиопатическим. Применение ЦМФ в дозе 2,5 мг, УМФ/УДФ/УТФ в дозе 1,5 мг и витамина В12 в дозе 1 мг 3 раза в сутки приводило к клинически значимому увеличению силы мышц (оценивалась с помощью ортопедического динамометра) в течение 26-недельного курса лечения. Примерно у 50% пациентов с отсутствием рефлексов о начала лечения выявлялась рефлекторная реакция спустя 26 недель. Кроме того, нарушения поверхностной чувствительности к тактильным и болевым стимулам уменьшились к концу терапии. Хотя в данном исследовании результаты не оценивались статистически, лечение пиримидиновыми нуклеотидами приводило к известному клиническому улучшению (Laurinec, 1987).

Безопасность применения уридина при периферических нейропатиях

Безопасность уридина (в комбинации с витаминами или без них) была продемонстрирована в ходе его широкого применения во всем мире у огромного количества пациентов. В рассмотренных исследованиях не сообщалось о смертях или серьезных нежелательных эффектах. Эти данные не вызывают удивления, поскольку эти компоненты являются органическими соединениями. Низкая частота возникновения и небольшая тяжесть зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций свидетельствуют об отличном профиле безопасности препарата.

Выводы

Эффективность применения уридина при различных нейропатиях была широко продемонстрирована. Эго эффекты можно усилить путем добавления витамина В12 и фолиевой кислоты. В ряде клинических исследований показан значимое снижение связанных с болью симптомов, улучшение качества жизни и уменьшение потребности в применении сопутствующих препаратов.