Инфекции SARS-CoV-2 начинаются со связывания шиповидного белка с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ-2) на мембране клетки-хозяина, что активирует последующие процессы, такие как расщепление шиповидного белка сериновыми протеазами, что позволяет вирусу выпускают свой геном в цитоплазму клетки-хозяина.
Чтобы избежать адаптивных и врожденных реакций, запускаемых клеткой-хозяином, многие вирусы развили механизмы перепрограммирования клетки-хозяина. Эпигенетические модификации, такие как метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и модификации гистонов вирусом, подавляют экспрессию генов, связанных с иммунным ответом, одновременно активируя механизм клетки-хозяина, необходимый для репликации вируса.
Помимо остеогенеза, витамин D также играет важную роль в иммунной регуляции. Лимфоциты и макрофаги содержат ферменты, активирующие витамин D, которые поддерживают иммунный гомеостаз. Витамин D также активирует бета-дефензины и толл-подобные рецепторы во время вирусных инфекций, которые разрушают вирусную мембрану. Исследования показали, что витамин D подавляет рецепторы ACE-2. Витамин D эпигенетически регулируется через рецептор витамина D (VDR).
В обзоре обсуждаются текущие данные о различных эпигенетических модификациях, которые, как считается, связаны с инфекциями SARS-CoV-2. Метилирование ДНК осуществляется ДНК-метилтрансферазами и добавляет метильную группу к пятому углероду цитозинового нуклеотида. Экспрессия генов подавляется гиперметилированием и активируется гипометилированием. Исследования показали, что экспрессия гена ACE-2 эпигенетически модифицирована, а возрастное метилирование ДНК гена ACE-2 может увеличить риск COVID-19. Другие исследования предоставляют доказательства гиперметилирования генов интерферона и гипометилирования провоспалительных генов и генов цитокинов у пациентов с тяжелой формой COVID-19.
Модификации гистонов приводят к ослаблению или уплотнению хроматина, способствуя или препятствуя транскрипции, соответственно. Исследования показали, что гены, связанные с ACE-2, регулируются ферментами метилирования и ацетилирования гистонов . Было обнаружено, что никотинамидадениндинуклеотидзависимый фермент гистондеацетилаза сиртуин 1 (SIRT1), который модулирует экспрессию ACE-2, активируется в тяжелых случаях COVID-19. Увеличение госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОИТ) было связано с повышенным уровнем гистона H3, а увеличение нерасщепленного гистона H3 коррелирует с более высокой частотой тромбоэмболических событий.
Некодирующие микрорибонуклеиновые кислоты (миРНК) нацелены на 3’-нетранслируемые области матричных РНК (мРНК), вызывая деградацию мРНК. Известно, что вирусные микроРНК нацеливаются на специфические мРНК хозяина и разрушают их. Исследования выявили дифференциальную экспрессию большого количества микроРНК у госпитализированных и госпитализированных пациентов с COVID-19. Кроме того, более низкие уровни специфических микроРНК у пациентов с гипертонией, ожирением и диабетом были связаны с повышенной восприимчивостью к инфекциям SARS-CoV-2.
Активная форма витамина D, известная как
Гетеродимеры VDR и ретиноидного Х-рецептора (RXR) осуществляют эпигенетические модификации, связываясь с промоторами генов и рекрутируя факторы транскрипции, активирующие или подавляющие гены. Синтез витамина D также активируется в антигенпрезентирующих клетках, таких как макрофаги. За счет секреции противомикробных пептидов и активации толл-подобных рецепторов активированный витамин D также воздействует на респираторные патогены.
Исследования, изучающие связь между инфекциями SARS-CoV-2 и дефицитом витамина D, показали, что более 75% пациентов с COVID-19 страдали дефицитом, и значительная часть (85%) нуждалась в госпитализации в отделение интенсивной терапии. Исследование, проведенное в Европе, показало, что в странах с высоким числом смертей, связанных с COVID-19, наблюдается выраженный дефицит витамина D.
В то время как ранние исследования методов лечения COVID-19 были нацелены на рецептор ACE-2 и шиповидный белок SARS-CoV-2, в настоящее время исследования изучают химические вещества, нацеленные на сериновые протеазы. Камостат мезилат является клинически одобренным ингибитором сериновой протеазы, который подавляет активность трансмембранной сериновой протеазы 2 ( TMPRSS2 ).
Эпигенетические ферменты также являются потенциальной мишенью для терапии COVID-19. Текущие клинические испытания изучают профили метилирования и транскрипции ДНК иммунных клеток пациентов с COVID-19 и нацелены на метилирование ДНК генов ACE-2 и TMPRSS2. Исследования также показали, что ресвератрол модулирует активность SIRT1.
Подводя итог, в этом всеобъемлющем обзоре представлены текущие данные о роли эпигенетических модификаций и витамина D в развитии и лечении соответственно COVID-19. Авторы также обсудили потенциальные терапевтические цели для ограничения тяжести COVID-19.
Фулчанд А., Мазалени С., Гази Т. и Чутургун А.А. (2022). Обзор: выделение связей между эпигенетикой, инфекцией COVID-19 и витамином D. Международный журнал молекулярных наук . doi: https://doi.org/10.3390/ijms232012292 https://www.mdpi.com/1422-0067/23/20/12292
