Миорелаксанты центрального действия – это гетерогенная группа лекарственных препаратов c различными механизмами прямого влияния на различные отделы центральной нервной системы, участвующие в регуляции мышечного тонуса. Они способны снижать патологически повышенный тонус скелетной мускулатуры и не оказывать прямого действия на нервно-мышечный синапс (не вызывают миастении и остановки дыхания), кардиомиоциты (не снижают сердечных выброс), гладкомышечные элементы сосудов (не вызывают прямой миогенной вазодилатации) и внутренних органов (не обладают спазмолитическими свойствами). Они широко используются при лечении мышечной спастичности развившейся вследствие поражения центрального мотонейрона при церебральном или спинальном инсультах [1], рассеянном склерозе [2], миелопатии [3], детском церебральном параличе и некоторых других заболеваниях ЦНС.
Значительно чаще встречается болезненный мышечный спазм, обусловленный первичным повреждением мышцы или ее вторичным рефлекторным напряжением. Разной степени выраженности болезненное мышечное напряжение наблюдается при так называемой неспецифической скелетно-мышечной боли в спине, шее, радикулопатии, спортивных травмах, ортопедических заболеваниях и др. [4]. Боль и мышечный спазм существенно ограничивают профессиональную и повседневную деятельность человека, снижают качество его жизни, поэтому должны быть купированы в полной мере и в максимально короткие сроки [5–8]. Механизм релаксации мышц при применении этого класса препаратов связан в основном с угнетением спинальных вставочных нейронов или супрасегментарными влияниями нейронов ретикулярной формации.
Из миорелаксантов центрального действия в России зарегистрированы баклофен, тизанидин, толперизон и орфенадрин в составе фиксированной комбинации с диклофенаком (табл. 1).
Тизанидин является агонистом α2-рецепторов центрального действия [9, 10]; стимулируя пресинаптические α2-адренорецепторы, он подавляет высвобождение возбуждающих аминокислот, которые стимулируют NMDA-рецепторы. Вследствие этого на уровне промежуточных нейронов спинного мозга происходит подавление полисинаптической передачи возбуждения. В дополнение к миорелаксирующим свойствам, тизанидин оказывает также центральный умеренно выраженный анальгезирующий эффект и обладает гастропротективным действием (уменьшает образование соляной кислоты), что может снижать риск гастроинтестинальных осложнений НПВП при их совместном применении.
Механизм миорелаксации баклофена связан с активацией ГАМКбрецепторов в ЦНС, что приводит к уменьшению выделения возбуждающих аминокислот (глутамат и аспартат) и угнетению монои полисинаптической передачи нервных импульсов, а также уменьшению напряжения мышечных веретен [11].
Точный механизм действия толперизона изучен не полностью. Известно, что в результате мембраностабилизирующего действия замедляется проведение возбуждения в первичных афферентных волокнах, блокируются монои полисинаптические рефлексы спинного мозга. Вероятен и вторичный механизм действия, связанный с блокированием поступления ионов кальция в синапсы. Толперизон снижает рефлекторную готовность в ретикулоспинальных путях ствола мозга, усиливает периферическое кровообращение. Это не связано с воздействием препарата на ЦНС и может быть обусловлено его слабым спазмолитическим и антиадренергическим действием.
Табл. 1. Клиническая фармакология мышечных релаксантов Tablе 1. Clinical pharmacology of muscle relaxants
|
Препарат |
Спастичность при поражении ЦНС |
Локальный болезненный мышечный спазм |
Дополнительные свойства |
|
Толперизон |
+ |
+ |
Сосудорасширяющее |
|
Баклофен |
+ |
Показаний нет |
Седация при сопутствующей боли, тревоге и инсомнии |
|
Тизанидин |
+ |
+ |
Центральная анальгезия Гастропротекция (НПВП) |
|
Орфенадрин |
Показаний нет |
+ |
Центральное анальгетическое действие (антагонист NMDA-рецептора – антигиперальгезия) Антихолинергический эффект Мягкий антигистаминный эффект (способствует анальгетическому эффекту) |
Орфенадрин является о-метилпроизводным дифенгидрамина, обладает антихолинергическим, антигистаминным свойствами и используется для устранения патологически повышенного тонуса скелетных мышц [12–16]. При повреждении спинного мозга было показано антиспастическое действие орфенадрина цитрата, который, как было установлено, является также неконкурентным антагонистом глутаматных NMDA рецепторов [15–16]. Орфенадрин зарекомендовал себя как эффективное средство лечения боли, сопровождающейся мышечными спазмами [16]. В ряде исследований было показано, что препарат обладает самостоятельным обезболивающим действием, которое реализуется не только за счет уменьшения мышечного спазма, но и опосредованно, влиянием на допаминергическую и гистаминергическую антиноцицептивные нейромедиаторные системы мозга [17, 18]. Однако точный механизм антиноцицептивного действия орфенадрина еще предстоит определить [19, 20]. В России орфенадрин зарегистрирован в качестве комбинированного с диклофенаком раствора для инфузий под коммерческим названием Неодолпассе (диклофенак 75 мг и орфенадрин 30 мг). При такой комбинации обезболиващий и противовоспалительный эффект НПВС потенцируется антиноцицептивным и миорелаксирующим действием орфенадрина [21]. Это позволяет достичь более выраженной и быстрой анальгезии и сократить сроки лечения пациентов с различными болевыми синдромами, сопровождающимися болезненным спазмом.
В России мышечные релаксанты представлены таблетированными лекарственными формами короткого или пролонгированного действия для приема внутрь (толперизон, тизанидин, баклофен). Толперизон и орфенадрин в комбинации с диклофенаком имеют инъекционные формы для внутримышечного и внутривенного введения (табл. 2).
Внутривенный путь введения представляется наиболее уместным при необходимости достичь быстрой с высокой степенью предсказуемости анальгезии у пациентов с выраженным болевым синдромом и мышечным спазмом. Внутривенное введение позволяет легко регулировать дозировку лекарственного средства, а также немедленно прекращать его введение при возникновении нежелательных эффектов. Этот путь введения также становится приоритетным в случаях ограничений внутримышечного введения медикаментов (например, пребывание в палате интенсивной терапии) или при невозможности глотания.
Для баклофена разработана специальная инъекционная система для интратекального введения, что позволяет использовать дозы как минимум в 100 раз меньшие, чем при приеме внутрь. Показаниями к интратекальному применению баклофена являются тяжелые случаи спастичности, резистентные к другим способам введения мышечных релаксантов, например, при тяжелой спастичности при рассеянном склерозе, миелопатиях.
Более сотни исследований посвящены изучению эффективности и безопасности мышечных релаксантов. Все исследованные препараты оказались эффективнее плацебо при лечении болезненного мышечного спазма. В РКИ было показано значительное уменьшение выраженности боли в спине, мышечного напряжения и улучшение функционального статуса после применения этих средств в течение 1–2 недель, причем их эффективность была сопоставимой. (R. Chou, K. Peterson, 2004). Провести прямую сравнительную оценку эффективности мышечных релаксантов не представляется возможным вследствие непреодолимых различий в дизайне исследований, конечных точках оценки и используемых для этого методик. Эти обстоятельства не позволяют сделать однозначного заключения о клиническом преимуществе миорелаксантов центрального действия друг перед другом. Однако целесообразность их применения при болезненном мышечном спазме нашло отражение в Европейских рекомендациях (EFNS, 2014). Орфенадрин также входит в европейские рекомендации по терапии периоперационной боли (2017 г.). Результаты двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого многоцентрового исследования свидетельствуют о достоверном 30% снижении (p=0,0004) потребности в опиоидных анальгетиках (в перерасчете на эквивалент морфина) при инфузионной терапии Неодолпассе у пациентов (120 чел.), оперированных по поводу заболеваний опорно-двигательного аппарата [22]. У больных с послеоперационными болями после хирургического лечения суставов Неодолпассе был эффективнее трамадола, а при их совместном применении позволял значительно уменьшить потребление опиоидного анальгетика [23].
Табл. 2. Сравнительная фармакокинетика инъекционных мышечных релаксантов Tablе 2. Comparative pharmacokinetics of injectable muscle relaxants
|
Параметр |
Орфенадрина цитрат |
Толперизона гидрохлорид |
|
Путь введения |
в/в (инфузия) |
в/м, в/в (инъекция) |
| T max (min) | 2 | (в инструкции не указано) |
| T1/2 (hrs) | 14 | 1,5 |
| Кратность приема |
1–2 раза в день не более 2-х дней (ограничение по диклофенаку, входящему в состав ЛП) |
В/м, по 1 мл 2 раза в сутки ежедневно В/в, по 1 мл 1 раз в сут |
Важно отметить, что Неодолпассе не нарушает систему гемостаза. Так, при использовании препарата в раннем послеоперационном периоде не было зарегистрировано каких-либо малых и больших геморрагических осложнений у больных, перенесших хирургическое вмешательство по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава [24]. Клиническое исследование Неодолпассе в сравнении с диклофенаком и орфенадрином продемонстрировало большую эффективность фиксированной комбинации. По мнению авторов, это достигается за счет потенцирования центральных антиноцицептивных эффектов НПВС и орфенадрина, а не простой суммацией эффектов каждого из них [25].
Применение миорелаксантов может сопровождаться побочными эффектами, о чем необходимо информировать пациентов. Выбирать миорелаксант следует с учётом поставленной клинической задачи и предполагаемой продолжительности лечения. Чем короче курс лечения, тем меньше риск развития нежелательных явлений. Необходимо учитывать возможные лекарственные взаимодействия. Самыми частыми побочными эффектами миорелаксантов являются головокружение и сонливость, при этом седативные свойства могут быть полезны при бессоннице, вызванной болью и мышечными спазмами.
Список литературы / References
1. Young R.R. Spasticity: a review. Neurology 1994; 44(11 Suppl 9): S12– S20.
2. Andersson P.B., Goodkin D.E. Current pharmacologic treatment of multiple sclerosis symptoms. West J Med 1996; 165(5): 313–317.
3. Burchiel K.J., Hsu F.P. Pain and spasticity after spinal cord injury: mechanisms and treatment. Spine 2001; 26(24 Suppl): S146–S160.
4. Неврология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей. / Под ред. А.А. Скоромца, А.В. Амелина. М.: Е-ното, 2019; 53–58. Neurology. Pharmacotherapy without errors. A guide for doctors. / ed. A.A. Skoromets, A.V. Ameline. M.: E-noto, 2019; 53–58 pp.
5. Barnes M.P. Medical management of spasticity in stroke. Age Ageing 2001; 30(Suppl. 1): 13–16.
6. Anonymous. Spasticity. Lancet 1989; 2(8678–8679): 1488–1490.
7. Deyo R.A., Bergman J., Phillips W.R. Drug therapy for back pain: Which drugs help which patients? Spine 1996; 21(24): 2840–2850.
8. Arnold L.M., Keck P.E, Jr., Welge J.A. Antidepressant treatment of fibromyalgia. A meta-analysis and review. Psychosomatics 2000; 41(2): 104–113.
9. Cherkin D.C., Wheeler K.J, Barlow W., et al. Medication use for low back pain in primary care. Spine 1998; 23(5): 607–614.
10. Wagstaff A.J., Bryson H.M. Tizanidine. A review of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the management of spasticity associated with cerebral and spinal disorders. Drugs 1997; 53(3): 435–452.
11. Nance P.W. Tizanidine: An α2-agonist imidazoline with antispasticity effects. Today’s Ther Trends 1997; 15(1): 11–25.
12. Bijlsma U.G., Harms A.F., Funcke A.B.H., et al. The pharmacology of β-dimethylaminoethyl-2-methylbenzhydrylether hydrochloride. Arch Int Pharmacodyn Ther 1956; 1: 332–68.
13. Ginzel K.H. The blockade of reticular and spinal facilitation of motor function by orphenadrine. J Pharmacol Exp Ther 1966; 154: 128–41.
14. Onuaguluchi G., Lewis J.J. Some aspects of the pharmacology of orphenadrine. J Pharm Pharmacol 1963; 15: 329–36.
15. Smith C.M. Relaxation of decerebrate rigidity by orphenadrine. Proc Soc Exp Biol Med 1964; 116: 75–6.
16. Steinbrecher W. Myotonolyse durch Orphenadrincitrat. Arzneimittel Forschung 1966; 16: 147–53.
17. Hunskaar S., Donell D. Clinical and pharmacological review of the efficacy of orphenadrine and its combination with paracetamol in painful conditions. J Int Med Res 1991; 19: 71–87.
18. Schaffler K., Reitmeir P. Analgesic effects of low-dose intravenous orphenadrine in the state of capsaicin hyperalgesia: a randomized, placebo-controlled, double-blind cross-over study: using laser somatosensory evoked potentials obtained from capsaicin-irritated skin in healthy volunteer. Arzneimittel Forschung 2004; 54: 673–9.
19. Winter L., Post A. Analgesic combinations with orphenadrine in oral post surgical pain. J Int Med Res 1979; 7: 240–6.
20. Raffa RB. Antihistamines as analgesics. J Clin Pharm Ther 2001; 26: 81–5.
21. Olsen U.B., Eltorp C.T., Ingvardsen B.K., et al. ReN 1869, a novel tricyclic antihistamine, is active against neurogenic pain and inflammation. Eur J Pharmacol 2002; 435: 43–57.
22. Gombotz H., Lochner R., Sigl R., et al. Opiate sparing effect of fixed combination of diclophenac and orphenadrine after unilateral total hip arthroplasty: A double-blind, randomized, placebo-controlled, multi-centre clinical trial. Wien Med Wochenschr 2010; 160 (19–20): 526–534.
23. Borsodi M., Nagy E., Darvas K.. Diclofenac/orphenadrine as a combined analgetic in post-operative relief of pain Orv Hetil. 2008 Sep 28; 149(39): 1847–52.
24. Vymazal T., JBeroušek J. et al. Neodolpasse v časném pooperačním období neovlivňuje tvorbu krevního koagula – prospektivní kohortové sledován . Klin Farmakol Farm 2017; 31(1): 3–6.
25. Schaffler K., Reitmeir P., Gschanes A. et al. Comparison of the Analgesic Effects of a Fixed-Dose Combination of Orphenadrine and Diclofenac (Neodolpasse®) with its Single Active Ingredients Diclofenac and Orphenadrine. Drugs R D/ 2005;6: 189–199.