Иммунология головной боли

Предположение об участии клеток иммунной системы в патогенезе головной боли (ГБ) встречается в работах ученых с 70-х годов [1, 2]. Несмотря на неоднозначность полученных в ходе многочисленных экспериментов результатов, все исследователи сходятся в одном: иммунная система играет ключевую роль в развитии и хронификации ГБ. Анализ многочисленных данных позволил выделить основные нейроиммунологические механизмы первичных форм данной патологии.

Аллергический механизм ГБ

На основании клинических наблюдений первоначально появилась гипотеза, что в патофизиологии мигрени задействован аллергический механизм. Высокая коморбидность мигрени и атопических заболеваний, таких как экзема и астма, стала рассматриваться в качестве основного аргумента в пользу предполагаемой дисфункции иммунной системы у пациентов с мигренью [1]. Сезонная аллергия является одним из часто выявляемых триггеров мигрени. Так, по результатам исследования М.И. Карповой [3], аллергические заболевания составляют 15% от всех выявленных соматических расстройств у больных с ГБ напряжения (ГБН) независимо от течения цефалгии, 16% — при эпизодическом течении мигрени, 18% — при хроническом. В одном из исследований при измерении уровней сывороточного гистамина и общего IgE у 70 пациентов с мигренью без ауры были получены следующие показатели: 48,2 нг/мл и 38,3 МЕ/мл в контрольной группе, 105,0 нг/мл и 79,1 МЕ/мл при мигрени без аллергии и 159,1 нг/мл и 303,3 МЕ/мл в группе с мигренью и аллергией соответственно. Был сделан вывод, что взаимоотношения аллергии и мигрени могут быть основаны на IgE-опосредованном механизме и высвобождении гистамина. Однако, если аллергические реакции и вовлекаются в развитие ГБ, это не может объяснить повышенную частоту мигрени в условиях, когда при отсутствии в сыворотке высоких титров IgE происходит активация тучных клеток, например при экземе, интерстициальном цистите или синдроме раздраженного кишечника. Кроме того, антагонисты гистаминовых рецепторов неэффективны в лечении мигрени, следовательно, патофизиологические механизмы развития мигрени более сложны и не исчерпываются только увеличением уровня плазменного гистамина [4].

Исследование V. Martin и соавт. [4] показывает, что ассоциация аллергии с мигренью зависит от возраста, степени аллергической сенсибилизации и применения иммунотерапии. Низкая «степень атопии» была связана с менее частыми и инвалидизирующими приступами мигрени у более молодых людей, в то время как более высокие степени — с более частыми приступами. В результате иммунотерапии аллергического ринита снижалась частота и тяжесть ГБ у более молодых людей [5].

Инфекции и ГБ

Также была обнаружена связь ГБ и инфекционных процессов. Девятый раздел Международной классификации головных болей (МКГБ-3 бета-версия) отведен особому типу вторичных ГБ, связанных с прямым воздействием инфекционных процессов — «Головные боли, связанные с инфекциями» [6], тогда как в данной статье речь идет о первичных ГБ. Высокая частота субклинических и клинических инфекций была выявлена у пациентов с мигренью, что косвенно поддерживает идею об участии иммунной системы в механизмах развития этого заболевания. Пациенты отмечают, что инфекции не только предшествуют приступам мигрени, но и увеличивают интенсивность ГБ. На основе полученных клинико-анамнестических и лабораторных данных Д.В. Мальцев [7] обосновал связь между имеющейся активной герпетической инфекцией, выявленными иммунными нарушениями и приступами ГБ у больных с тяжелой мигренью без ауры, на основании чего выделил иммунозависимую форму мигрени без ауры и разработал способ профилактического лечения тяжелой формы мигрени без ауры с использованием иммунотропных медикаментозных средств. Другими учеными обнаружена связь между заражением вирусом Varicella zoster и возникновением кратковременных односторонних невралгических ГБ с инъецированием конъюнктивы и слезотечением [8] и монетовидной ГБ [9]. Ряд ученых [12, 13] обнаружили связь мигрени с инфекциями Toxoplasma gondii [10, 11], Chlamydia pneumoniae.

В центре внимания многих ученых находится связь ГБ и хеликобактерной инфекции. M. Hosseinzadeh и соавт. [16] у пациентов с мигренью (n=70) и здоровых (n=70) оценивали следующие показатели: титр антител IgG и IgM к Helicobacter pylori, возраст, профессия, наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), режим и характеристика питания, прием лекарств, нарушения сна, влияние стресса, экологические и другие факторы. Самая высокая распространенность мигрени была среди домохозяек (40%), у которых отмечалась высокая связь приступов ГБ и менструации (69,5%). У 75,7% пациентов с мигренью были диагностированы заболевания ЖКТ: гастроэзофагеальный рефлюкс (47,1%), язва желудка (17,1%), гастрит (4,3%). Эти данные соответствуют результатам других исследований [14, 15], подтверждающих существенную корреляцию между мигренью и расстройствами пищеварения. Среднее значение оптической плотности IgG и IgM антител к H. pylori было соответственно 60,08±7,7 и 32,1±8,7 в группе пациентов с мигренью и 21,82 ± 6,2 и 17,6 ± 9,4 в контрольной группе. Распространенность мигрени и титров IgG и IgM к H. pylori достоверно коррелировала с помощью независимого Т-критерия Стьюдента (р≡0,048 и р≡0,03 соответственно). В 71,4% случаев основным стимулом к возникновению ГБ являлся стресс, при этом 91,4% пациентов отмечали появление тревоги и после приступа. Кроме того, у 72,9% пациентов были выявлены нарушения сна. Около 48,6% больных отмечали особую связь между возникновением и тяжестью приступа мигрени и употреблением в пищу определенных продуктов, особенно сыра (17,1%), жирных продуктов (12,9%) и специй (11,4%). Таким образом, результаты исследования показали сильную корреляцию между мигренью и хеликобактерной инфекцией, заболеваниями ЖКТ, стрессом, социальным классом, питанием и качеством сна. На основе полученных данных ученые предлагают рассматривать хеликобактерную инфекцию в качестве этиологического фактора мигрени. Кроме того, по данным литературы [17—19], в результате направленного на ликвидацию инфекции H. pylori лечения происходит снижение частоты, интенсивности и продолжительности приступов мигрени.

В исследовании М.И. Карповой [3] было выявлено, что при хроническом течении ГБН достоверно чаще, чем при эпизодическом, диагностировались частые острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), хронические воспалительные инфекционные заболевания горла и носа. Хроническая мигрень по сравнению с эпизодической характеризуется большей частотой ОРВИ, аллергической крапивницы, хронических инфекций мочевыделительной системы и заболеваний, ассоциированных с H. pylori. Хронические рецидивирующие инфекционно-воспалительные заболевания, которые, несмотря на разнообразие клинических проявлений, имеют в основе иммунодефицитное состояние, занимали 35% в структуре эпизодической ГБН и 51% — хронической. У больных с эпизодической мигренью этот показатель составил 43%, с хронической — 46%. Основываясь на данных научных публикаций, можно заключить, что вторичный иммунодефицит, характеризующийся развитием хронических рецидивирующих инфекционных заболеваний, оказывает негативное влияние на клинические проявления ГБН и мигрени, являясь одним из ведущих факторов их прогрессирования [3].

Представляет интерес высокая распространенность ГБ у пациентов с синдромом хронической усталости (СХУ) и фибромиалгией, развитие которых связано со стрессом, снижением иммунитета и инфекциями [20, 21]. Так, в исследовании M. Ravindran [22] мигрень была диагностирована у 84% пациентов с СХУ, ГБН — у 81%, в группе контроля — у 5 и 45% соответственно. При этом у пациентов с СХУ, страдающих мигренью без ауры, отмечалась более высокая распространенность фибромиалгии (47%) по сравнению с группой контроля (0%). Ученые сделали вывод о наличии сходных патофизиологических механизмов развития данных заболеваний. В 2011 г. сотрудники Научно-исследовательской клиники функциональных расстройств и психосоматики Университетской клиники Орхуса (Дания) ввели понятие «Синдром телесного дистресса», типичными симптомами которого является боль головная, в спине, мышцах, суставах, нарушения ЖКТ, одышка, усталость. Ученые предлагают использовать данный диагноз в случае, если перечисленные симптомы нельзя объяснить конкретным заболеванием. Последние исследования показали, что, несмотря на схожесть симптомов, пациентам выставляют разные диагнозы: «фибромиалгия», «синдром хронической усталости», «синдром раздраженного кишечника», различные хронические болевые синдромы, «соматоформное расстройство», «множественная химическая чувствительность». По мнению авторов [23], различные диагнозы являются подтипами одного и того же расстройства.

Данные научных работ свидетельствуют о наличии изменений в сыворотке крови уровней различных иммунокомпетентных клеток у пациентов с мигренью и ГБН. Ниже представлен подробный анализ участия компонентов иммунной системы в развитии и прогрессировании ГБ.

Иммунокомпетентные клетки — клинические маркеры ГБ

В первых работах, посвященных связи иммунной системы и клиники ГБ, внимание акцентировалось на влиянии тучных клеток на распространяющуюся корковую депрессию при мигрени. Предположение о том, что активация тучных клеток твердой мозговой оболочки может быть патофизиологическим механизмом развития ГБ, также основывается на результатах исследований, показывающих, что уровень гистамина в сыворотке пациентов с кластерной ГБ благодаря ей увеличивается. Кроме того, при биопсии височной артерии на болезненной стороне у пациентов, страдающих кластерной ГБ, были обнаружены дегранулированные тучные клетки [24].

Помимо сосудорасширяющих молекул, тучные клетки секретируют различные провоспалительные медиаторы: кинины, простагландины и многочисленные цитокины, в том числе IL-6 и TNF-α [24, 25]. Цитокины тучных клеток вовлечены в развитие нервно-психических расстройств. Секрецию тучных клеток стимулируют IgE и антигены, анафилотоксины, цитокины, гормоны и нейропептиды. К последним относятся вещество Р, соматостатин, нейротензин, паратгормон, пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, и пептид, связанный с геном кальцитонина, который локализуется с веществом Р и рецепторами серотонина в нейронах узла тройничного нерва. Тучные клетки способны избирательно и локализованно высвобождать некоторые медиаторы: серотонин, эйкозаноиды и IL-6 — вещества, в той или иной степени вовлеченные в патогенез ГБ [24].

Тучные клетки головного мозга могут регулировать проницаемость сосудов в нем. Их сосудорасширяющие молекулы включают гистамин, оксид азота (NO), вазоактивный интестинальный пептид и фактор роста эндотелия сосудов, которые могут быть ответственны за фазу вазодилатации, связанную с пульсирующей болью при мигрени. Например, высвобождение гистамина не индуцирует сильную ГБ, в то время как NO многими учеными [24] считается ключевой молекулой в патофизиологии мигрени. Другие ученые [26] предполагают, что тучные клетки способствуют развитию мигрени через активацию ренин-ангиотензиновой системы за счет способности к высвобождению ренина и увеличения местного производства ангиотензина II. Эта гипотеза может объяснить связь между мигренью и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также эффективность гипотензивных лекарств в профилактике мигрени.

Взаимовлияние качественных и количественных характеристик лейкоцитов в клинике ГБ

В ряде исследований во время приступа мигрени отмечалось повышение количества розеткообразующих клеток, NK-клеток (естественные киллеры), хемотаксиса моноцитов и положительный фагоцитарный ответ, снижение содержания Т-лимфоцитов, дефицит фагоцитов и их цитотоксической активности по сравнению с межприступным периодом и контролем [27, 28]. В работе G. Stirparo и соавт. [29] было выявлено повышение количества моноцитов и NK-клеток в периферической крови при кластерной ГБ. В то же время при эпизодической или хронической ГБН изменения функции моноцитов выявлены не были.

В работах других ученых сообщалось, что вклад в болевые состояния вносят активированные макрофаги. Они могут выпускать множество медиаторов воспаления, в частности провоспалительные цитокины TNF-α и интерлейкин-1β (IL-1β)), фактор роста нервов (NGF), NO и простагландины. При экспериментальном дефиците макрофагов в периферических тканях они в значительной мере способствуют воспалительной боли, которая производится зимозаном и раздражающей уксусной кислотой. Кроме того, предполагается [30], что активация макрофагов оказывает заметное влияние на последующие вовлечение и активацию клеток других типов (например, нейтрофилов) в месте воспаления.

Д.В. Мальцев [7] описал характерные изменения формулы крови у больных с тяжелой мигренью без ауры в период между приступами, которые заключались в выраженном дисбалансе уровней грануло- и агранулоцитов вследствие абсолютного лимфоцитоза (у 53% больных) на фоне высокого удельного веса лейко- (у 34%) и нейтропений (у 35%). У больных с мигренью без ауры в межприступный период была выявлена недостаточность клеточного звена врожденного иммунитета, которая заключалась в выраженном снижении уровня больших гранулярных лимфоцитов и CD3-CD16+CD56+ клеток (естественные киллеры), а также низком уровне фагоцитарной активности нейтрофилов. Также было установлено достоверное снижение среднего уровня иммунорегуляторного индекса и достоверное повышение количества CD3+CD8+ цитотоксических (киллерно-супрессорные) лимфоцитов, что свидетельствовало о дисфункции иммунной системы у пациентов с мигренью. Такие изменения в иммунном статусе говорят о наличии хронических вирусных, бактериальных, протозойных инфекций.

М.И. Карпова [3] обнаружила, что у больных с эпизодическим и хроническим течением мигрени, а также у пациентов с хроническим течением ГБН наблюдалось снижение относительного числа CD3+ (интегральный показатель клеточного звена иммунитета), CD11b+ (субпопуляции прекиллеров) лимфоцитов, что свидетельствует о недостаточности клеточно-эффекторного звена иммунитета. Кроме того, при хронической мигрени было зарегистрировано уменьшение относительного количества CD4+ (Т-хелперы), соотношения CD4+/CD8+ (иммунорегуляторный индекс), при хронической ГБН — снижение процентного содержания CD4+. Снижение уровня главных регуляторных клеток иммунного ответа говорит о неспособности организма противостоять инфекциям. Именно CD4+ клетки поражает вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Существуют две субпопуляции хелперных T-клеток — CD4+ — TH1 и TH2, различающиеся по набору синтезируемых цитокинов. Снижение их общего числа свидетельствует о нарушении баланса про- и противовоспалительных цитокинов, а также снижении образования антител, особенно IgE. Таким образом, от деятельности Т-хелперов зависит как направление разворачивания иммунного ответа, так и его эффективность.

Недавнее исследование M. Arumugam и V. Parthasarathy [31] также подтверждает, что нарушение иммунорегуляции может быть вовлечено в патофизиологию мигрени. Ученые обнаружили повышение уровня Т-хелперов CD4+ и снижение Т-цитотоксических CD8+ и иммунорегуляторных CD4+CD25+ лимфоцитов.

Роль молекул клеточной и межклеточной адгезии в патогенезе ГБ

Согласно тригеминально-васкулярной теории асептическое нейрогенное воспаление активирует расположенные в сосудистой стенке ноцицептивные терминали афферентных волокон тройничного нерва, приводя к формированию ГБ [32]. По мнению ученых, селектины — молекулы клеточной адгезии играют важную роль в процессе трансмиграции лейкоцитов в участок повреждения при воспалительной реакции, стимулируемой провоспалительными цитокинами. P. Sarchielli и соавт. [33] определяли содержание растворимых форм молекул клеточной адгезии — sL- и sE-селектинов, межклеточной адгезии sICAM-1 и сосудистой клеточной адгезии sVCAM-1 в серийных образцах внутренней яремной венозной крови, взятой у пациентов с мигренью без ауры во время приступов, в соотношении с уровнем провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β и IL-6. По лимфоцитам, полученным из яремной венозной крови, также оценивали экспрессию антигена функции лейкоцитов (LFA-1) и очень позднего антигена активации (VLA-4), участвующих в рекрутировании и адгезии лейкоцитов в участке воспаления. Снижение их экспрессии проявлялось повторяющимися бактериальными инфекциями и нарушением функциональной адгезии лейкоцитов. В ходе исследования было отмечено одновременное транзиторное повышение sICAM-1, TNF-α и IL-6 в первые 2 ч после начала приступа и момента установки катетера (p<0,0001; p<0,001 и p<0,003 соответственно). Отмечалось прогрессирующее снижение экспрессии LFA-1 Т-клетками CD4+ и CD8+ со значительно более низкими процентами через 2 и 4 ч после начала приступа (p<0,01 и p<0,022 соответственно). Вариации в процентах VLA-4 экспрессирующих клеток не наблюдались. Вероятно, кратковременное повышение sICAM-1 и TNF-α в крови внутренней яремной вены больных с мигренью без ауры может быть вызвано сенсорными нейропептидами, высвобождающимися из активированных окончаний тройничного нерва. Таким образом, экспериментальным путем был подтвержден воспалительный компонент патогенеза мигрени, участие в котором принимают молекулы клеточной и межклеточной адгезии, продуцирующиеся под действием провоспалительных цитокинов.

Адипонектин — связующее звено ожирения и ГБ

Ожирение, как известно, является значимым фактором риска развития хронической мигрени. Установлено, что метаболически и гормонально активная жировая ткань секретирует более 30 различных регуляторных субстанций — адипокинов или адипоцитокинов. Среди последних особое внимание привлекает адипонектин (А), который, вероятно, может модулировать действие медиаторов воспаления, участвующих в патогенезе мигрени. Он повышает чувствительность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, уменьшает содержание липидов в клетках, оказывает антиатерогенное действие, а также оказывает противовоспалительное действие за счет ингибирования продукции цитокинов IL-6 и TNF и индукции выработки цитокина IL-10. Адипонектин снижает проявления мигрени. Большой объем жировой ткани приводит к снижению секреции адипонектина, а следовательно, к повышению воспалительных реакций и усилению ГБ. В то же время резкое увеличение уровня адипонектина также приводит к ухудшению общего состояния при ГБ [34].

Результаты недавних клинических исследований B. Marics и соавт. [35] также указывают на связь ожирения и мигрени. В ходе экспериментов на крысах, получавших питание с высоким содержанием жира и сахарозы, было обнаружено повышение базального уровня TRPA1-рецептора агонистиндуцированного высвобождения кальцитонин-генсвязанного пептида (CGRP) из афферентных волокон тройничного нерва у крыс, страдающих ожирением и инсулинорезистентностью, и сниженное высвобождение CGRP в ответ на хлорид калия. Также у этих крыс отмечались дополнительная вазодилатация менингеальных артерий после дурального введения акролеина, агониста TRPA1-рецептора, снижение экспрессии TRPA1-белка в тригеминальном ганглии и повышение уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов — IL-1 и IL-6 в дополнение к увеличению концентрации в крови инсулина и глюкозы натощак. TRPA1 — анкириновый рецептор, который экспрессируется в большей степени в ноцицепторах малого диаметра, локализующихся в тройничном, нодозном и яремном ганглиях, а также задних корешках спинного мозга, и непосредственно воспринимает болевые раздражители и медиаторы воспаления. Таким образом, сенсибилизацию тройничного нерва можно рассматривать в качестве механизма развития ГБ у лиц, страдающих ожирением.

Цитокины — регуляторы взаимодействия иммунной и нервной систем

Взаимодействие между иммунными клетками регулируется несколькими механизмами, включая действие цитокинов, которые играют важную роль в модуляции качества и интенсивности иммунного ответа. Гипотеза о том, что цитокины являются возможными посредниками боли, объясняет потенциальный механизм ее генерации при мигрени и ГБН. Все больше фактов свидетельствуют, что боль и воспаление связаны, и в соответствующих публикациях [36, 37] часто используется термин «нейрогенное воспаление». Эта теория поддерживается эффективностью применения нестероидных противовоспалительных препаратов в терапии этих патологий. Вероятно, цитокины играют определенную роль в опосредовании сосудисто-нервного воспаления при мигрени. Активация и сенсибилизация менингеальных ноцицепторов ведет к афферентной сигнализации, что, по мнению многих исследователей [38, 39], способствует возникновению ГБ. Последние данные [40] также свидетельствуют, что в основе формирования медикаментозноиндуцированной ГБ лежит активация Toll-подобных рецепторов-4, расположенных на глиальных клетках, что приводит к синтезу провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, костимулирующих молекул с последующей активацией структур адаптивного иммунитета.

Однако роль цитокинов в патофизиологии ГБ остается неясной. Так, одни авторы указывают на повышение уровня провоспалительных цитокинов при различных видах ГБ, а другие отмечают отсутствие изменений в их плазменных уровнях [41, 42].

Про- (TNF-α, IL-1b, IL-6) и противовоспалительные (IL-10, IL-4, IL-3 и IL-2) цитокины играют важную роль в модуляции болевого порога и могут способствовать сенситизации волокон тройничного нерва [43]. Доказано, что гипералгезия может быть вызвана путем введения IL-1 или TNF-α. Ключевое значение провоспалительных цитокинов в развитии гипералгезии становится очевидным, если учесть, что она может быть блокирована с помощью антагониста IL-1-рецептора или TNF-связывающего белка [44].

L. Boćkowski и соавт. [41] обнаружили увеличение уровней провоспалительных цитокинов (IL-1, sTNF-RI и TNF-α) у детей, страдающих мигренью и ГБН, а также, что уровень IL-1β у пациентов, страдающих мигренью с аурой, значительно выше, чем при мигрени без ауры. В дальнейшем исследователи проанализировали концентрацию противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10 и IL-13) в плазме у детей и подростков с мигренью и ГБН во время приступов и в межприступный период. Увеличение уровня IL-4 было обнаружено у 17,1% пациентов с мигренью и 28,6% — с ГБН, IL-13 — у 17,1 и 15,2% соответственно, увеличение концентрации IL-10 — только у 3 (4,4%) из 68 пациентов. Провоспалительные цитокины вовлекаются в патогенез приступов мигрени, но колебания уровня цитокинов у детей могут отличаться от соответствующих показателей у взрослых.

В работе М.И. Карповой [3] также констатируется повышение концентрации провоспалительных цитокинов — IL-1α и TNF-α у пациентов, страдающих мигренью и хроническим течением ГБН, по сравнению с группой контроля. Выявлена положительная корреляционная связь частоты болевых дней с сывороточным уровнем IL-1α и TNF-α при ГБН и мигрени.

При измерении уровней противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10 было обнаружено, что во время приступа мигрени у взрослых отмечается снижение уровня IL-4, в то время как уровень IL-10, наоборот, возрастает. В исследовании [41] ученые отметили, что у 12 (52,2%) из 23 пациентов с мигренью плазменные уровни IL-10 были значительно выше, чем у здоровых. Повышение плазменных уровней IL-4 отмечалось у 12 (37,5%), а IL-5 — у 27 (84,3%) пациентов с мигренью. Повышение уровня IL-4 в плазме крови было обнаружено в 62,5% случаев в межприступный период.

Нарушение баланса Th1/Th2-цитокинов, продуцируемых Т-хелперами CD4+ в патогенезе ГБ

Важную роль в развитии болевого синдрома при мигрени играет дисбаланс между Th1/Th2-цитокинами. Th1-цитокины (IFN-γ, TNF-β, IL-2 и IL-3) оказывают влияние на клеточный иммунитет, в то время как Th2- цитокины (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор — ГМ-КСФ) стимулируют развитие В-клеток, секрецию антител и обеспечивают гуморальный ответ организма. Было также показано, что субпопуляция Th1 снижена у пациентов с мигренью без ауры по сравнению с группой контроля, тогда как уровень IL-4 в сыворотке у первых был выше. При мигрени с аурой периферические моноциты спонтанно высвобождают обнаруживаемое in vitro большое количество NO, и у этих пациентов уровень сывороточного NO значительно выше, чем в контроле. Предполагается, что NO может быть вовлечен не только в модуляцию баланса Th1/Th2, но и в активацию, циклооксигеназы 2-го типа, которая отвечает за синтез простагландинов. В свою очередь большинство провоспалительных цитокинов (IFN-γ, IL-1β и TNF-α) являются мощными индукторами высвобождения NO моноцитами. Недавно было обнаружено [45], что увеличение производства NO моноцитами у больных с мигренью без ауры может быть результатом активации экспрессии INOS, вторичной по отношению к кратковременному повышению активности NFkB. Это наблюдение является чрезвычайно важным: на самом деле активация NF-KB связана с индукцией генов, кодирующих провоспалительные цитокины (IL-1β, ИЛ-6 и TNF-α) и экспрессию циклооксигеназы.

Нарушения гуморального звена иммунитета при ГБ

В литературе имеется мало научных работ, посвященных изучению изменений гуморального иммунитета при ГБ. Еще в 1977 г. G. Lord и соавт. [46] отмечали достоверное снижение содержания С3-, С4-фракций комплемента в плазме крови во время приступа мигрени. T. Shimomura и соавт. [47] отметили значительное повышение общей концентрации иммуноглобулинов класса A, M, G и ЦИК в плазме крови у пациентов, страдающих мигренью и ГБН, по сравнению с контролем. По данным других исследователей [38], в период кластерной ГБ происходит значительное снижение уровня IgA, С3-фракции комплемента, в то время как уровень IgG, M и C4-фракции комплемента не отличался от контроля.

В 2014 г. J. Hanly и соавт. [48] опубликовали результаты масштабного международного исследования, в котором приняли участие 1732 пациента с диагнозом «системная красная волчанка (СКВ)». Работа была посвящена изучению характеристики ГБ и частоты ее возникновения у таких пациентов. Несмотря на достаточно высокую частоту выявления ГБ (у 17,8% пациентов, из них мигрень [60,7%], ГБН [38,6%], неспецифическая ГБ [7,1%], кластерная ГБ [2,6%] и внутричерепная гипертензия [1,0%]), исследователи не выявили связи между развитием того или иного типа ГБ, активностью СКВ, проведением терапии и титром специфических для СКВ антител (АНФ, антител к нДНК, Sm-антигену, антигену Ro/SS-A, антигену La/SS-B, к РНП, АКЛ).

Целью исследования L. Stojanovich и соавт. [49] было изучение нетромботических неврологических проявлений при антифосфолипидном синдроме в зависимости от типа и уровня выявленных антифосфолипидных антител. Было обнаружено, что хорея, мигрень и эпилепсия чаще диагностировались при вторичном антифосфолипидном синдроме (SAPS), другие виды ГБ и депрессия — при первичном (PAPS). Отметим, что при выявлении мигрени было отмечено статистически значимое повышение уровня антител к кардиолипину (aCL IgM) и волчаночного антикоагулянта (LA). Эти данные также соответствуют сильной корреляции мигрени и СКВ, обнаруженной в ряде исследований [50—53]. A. Eggers [54] выявил связь наличия мигрени у пациентов с СКВ с тяжестью и скоростью развития заболевания. Авторы объясняют это тем, что мигрень часто сопровождается системной активацией тромбоцитов и кратким, но интенсивным окислительным взрывом тромбоцитов, что приводит к повышению внеклеточного уровня перекиси водорода (H2 O2 ), достаточного, чтобы отключить регуляторную функцию Т-клеток с помощью каскада реакций CD28. Пассивная диффузия Н2 О2 имитирует эффект образования Н2 О2 , вызванного лигированием CD28. Это устраняет иммуносупрессивное влияние иммунорегуляторных T-клеток на самореактивные, и развитие или обострение аутоиммунного заболевания наступает спонтанно.

Однако в ряде исследований [55] связь мигрени и наличия антифосфолипидных антител в крови была опровергнута. Так, R. Rajan и соавт. [56], исследовавшие протромботические состояния при мигрени, не обнаружили статистически значимого повышения уровня волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и β2- гликопротеину-1 по сравнению с группой контроля.

Сходное диагностическое обследование было проведено у пациентов с монетовидной ГБ, этиопатогенез которой остается неясным. W. Chen и соавт. [57] предположили, что именно аутоиммунные нарушения лежат в основе данного заболевания. Результаты исследования подтверждают их теорию: у 16 (69,6%) из 23 пациентов были выявлены отклонения на аутоиммунном уровне: у 8 больных были обнаружены антитела к антинуклеарному фактору, у 6 — к SSA/La, у 2 — к SSB/Ro, у 4 — ревматоидный фактор, у 1 — антитела к дс-ДНК. Аномальное увеличение в крови титра антител к β-гликопротеину-1 было отмечено у 4 больных, волчаночного антикоагулянта — у 1. Основываясь на этих данных, 15 (65%) пациентам были поставлены диагнозы «синдром Шегрена», «ревматоидный артрит» или «антифосфолипидный синдром» (АФС).

Группой ученых из Ливана, Англии, ОАЭ были проанализированы сообщения, посвященные изучению ГБ при АФС, опубликованные с 1969 по 2015 г. Несмотря на противоречивость результатов, ученые посчитали обоснованной и доказанной связь мигрени и эпидемиологических, патогенетических, лабораторных, визуализационных и клинических данных у пациентов с АФС. В июле 2016 г. было предложено ввести мигрень в новые Международные критерии диагностики АФС [58].

На МРТ мигрень может проявляться в виде множественных очагов ишемического происхождения. И в 2011 г. R. Türkoğlu и соавт. [59] провели исследование, направленное на изучение иммунологических факторов, связанных с этими повреждениями. Для изучения связи между поражениями, выявленными методом МРТ, и уровнем антинуклеарных антител (Hu (ANNA 1), Yo-1 (PCA1), CV2, Ма2, Ri (ANNA2), амфифизин) проводилось обследование пациентов с мигренью и поражениями белого вещества (ПБВ) головного мозга; с мигренью без ПБВ; больных рассеянным склерозом с ПБВ, но без истории ГБ, и 20 здоровых. Более высокая частота обнаружения антинуклеарных антител была у пациентов с мигренью и ПБВ по сравнению с пациентами без ПБВ (12/17 и 2/19 соответственно, p=0,0004). При этом у больных рассеянным склерозом антинуклеарные антитела выявлены не были. На основании полученных результатов ученые предполагают участие воспаления в патогенезе мигрени.

Результаты проанализированных исследований, посвященных изучению гуморального звена иммунитета, и описанная выше коморбидность ГБ и инфекционных процессов свидетельствуют в пользу наличия аутоиммунных нарушений в патофизиологии ГБ.

Приведенные данные подтверждают значимость иммунологических нарушений в патогенезе различных видов ГБ. Разработка способов управления элементами иммунной системы представляется перспективным направлением в поиске новых способов лечения.

M. Youssof и соавт. [60] обследовали 50 пациентов с диагностированной мигренью и 45 здоровых. В группу мигрени входили 21 мужчина и 29 женщин, средний возраст которых был 25,82±9,7 года (8—45 лет). Уровни сывороточных про- (TNF-α и IL-6) и противовоспалительных (IL-2 и IL-10) цитокинов исследовались для оценки роли цитокинов в патофизиологии мигрени, а также определения связи между ними и клиническим ответом после профилактической терапии с одним из четырех препаратов или их комбинацией. В результате у пациентов с мигренью отмечались значительно более высокие концентрации TNF-α и IL-6 по сравнению с контролем (для TNF-α: 1,78±0,92 во время приступа и 1,06±0,50 пг/мл в межприступный период против 0,64±0,60 пг/мл, р=0,003 и р=0,008 соответственно; для IL-6: 2,23±0,60 во время приступа и 1,17±0,49 пг/мл в межприступный период против 0,57±0,51 пг/мл, р=0,000 и р=0,004 соответственно). Средние уровни IL-10 оказались значительно ниже при мигрени (3,20±1,14 пг/мл во время приступа и 3,41±1,08 пг/мл в межприступный период), чем в контроле (5,92±1,19 пг/мл) (р=0,008 и р=0,005). На основе полученных данных ученые выдвинули идею о том, что одним из потенциальных механизмов действия лекарственной профилактики мигрени может быть их воздействие на различные цитокины. После 4 мес лечения препаратами, используемыми по отдельности или в комбинации, отмечалось снижение уровней TNF-α и IL-6 без существенного влияния на уровни IL-2 или IL-10. Было изучено профилактическое влияние на цитокиновый профиль наиболее широко используемых препаратов в лечении мигрени у детей: ципрогептадина (антигистаминный и антисеротонинергический препарат), амитриптилина (трициклический антидепрессант), пропранолола (блокатор бетаадренорецепторов) и топирамата (противоэпилептический). В результате при применении всех используемых препаратов отдельно или в комбинации отмечалось значительное снижение уровней TNF-α и IL-6.

R. Vallejo и соавт. [61] оценивали эффективность применения ципрогептадина, амитриптилина, пропранолола и флунаризина в профилактике мигрени у 77 детей, измеряя уровни цитокинов, в том числе TNF-α, IL-1β и IL-6, и лептина до и через 4 мес после лечения. Каждый препарат снижал не только частоту и длительность приступов, но и тяжесть ГБ по шкале PedMIDAS. В процессе эксперимента достоверных различий в снижении уровня цитокинов среди применяемых препаратов (p>0,05) не было. Однако при приеме ципрогептадина отмечалось увеличение уровня лептина (p<0,05), что не было зарегистрировано при лечении амитриптилином и пропранололом. Был сделан вывод, что измерение уровней коррелирующих с клиническими проявлениями цитокинов может стать способом объективной оценки эффективности лечения при мигрени. Был измерен уровень IL-6 в сыворотке крови у 66 больных с мигренью. Из этих пациентов 23 (34,9%) принимали топирамат в профилактических целях. Средние уровни IL-6 у пациентов с мигренью, принимающих то пирамат, были выше, чем у пациентов, которые его не принимали: 67,06±92,09 и 44,09±59,19 пг/мл соответственно (р>0,05). Уровень IL-6 в контрольной группе здоровых составил 8,60±7,36 пг/мл, что было значительно ниже, чем в группе пациентов с мигренью (р=0,001). Это доказывает участие IL-6 в индукции боли и воспалительных механизмах приступов мигрени, а также, по мнению авторов исследования, может служить маркером эффективности лечения ГБ.

Поиск новых направлений терапии ГБ не ограничивается изучением показателей цитокинового профиля. Постепенно в практику врача-невролога входит выявление триггеров мигрени с помощью иммунологических анализов на IgG и IgE к пищевым аллергенам [62]. Так, J. Pascual и A. Oterino [63] провели диагностику пищевой непереносимости у 56 пациентов, страдающих неподдающейся традиционной лекарственной терапии мигренью. У всех больных были определены специфические иммуноглобулины IgG к пищевым аллергенам, в контрольной группе — только у 15 (26%) человек. Самая высокая аллергическая реакция наблюдалось к таким продуктам, как яйца, сыр, коровье молоко, дрожжи, пшеница, помидоры, свинина и бобы, в контрольной группе — коровье молоко, сыр и яйца. Затем пациенты в течение 6 мес придерживались индивидуальной диеты, исключающей продукты в соответствии с результатами анализов. По истечению срока диеты у 43 пациентов не было зарегистрировано ни одного приступа мигрени, у 4 — произошло уменьшение интенсивности и частоты приступов, у 9 — не наблюдалось значительных изменений в клинической картине заболевания. Утверждение, что соблюдение диеты имеет решающее значение в профилактике ГБ, подкрепляется тем фактом, что приступы мигрени возвращались через несколько дней после того, как пациент начинал употреблять в пищу продукты, исключенные диетой. Результаты этого исследования подтвердили гипотезу [18] о том, что мигрень может быть связана с иммунологическими механизмами, опосредованными специфическими иммуноглобулинами IgG.

Настоящим прорывом в профилактике мигрени можно считать разработку препаратов, содержащих антитела к кальцитонин-генсвязанному пептиду (CGRP). На 56-й Ежегодной научной конференции Американского общества по изучению ГБ (AHS) [64, 65] P. Goadsby назвал этот метод революционным, так как по проведенным им исследованиям при приеме моноклональных антител к CGRP у значительного количества пациентов отмечалось снижение частоты, интенсивности и других клинических показателей ГБ на 75% и даже на 100%. На данный момент зарегистрировано несколько аналогичных препаратов (например, ALD403 («Alder BioPharmaceuticals Inc»), LY2951742 («Eli Lilly and Company»), AMG334 («Amgen Inc»)), эффективность которых должна быть доказана при метаанализе результатов крупных международных исследований.

На основании проведенного обзора литературы можно сделать следующие выводы. Установленная связь иммунологических показателей с длительностью, интенсивностью и другими характеристиками ГБ достоверно подтверждает существование единых регуляторных центров и нейроиммуноэндокринных механизмов, реализующих это функционирование. В то же время отмечается противоречивость данных о роли цитокинов в нейроиммунологических механизмах развития ГБ. Возможным объяснением противоречивости результатов исследований является различная чувствительность методов энзимсвязанных иммуноферментных анализов и показателей минимально определяемой концентрации интерлейкинов. Исследования должны включать более чувствительные методы иммунологических анализов. Рассогласование полученных данных также может объясняться отсутствием комплексной оценки состояния всех систем организма, в том числе тем, что в большинстве работ не учитываются индивидуальные особенности и психологические предикторы соматических проявлений.

Требуют дальнейшего изучения вопросы о роли отдельных звеньев иммунной системы в развитии и поддержании ГБ, патогенетическом значении стресса в развитии нейроиммунного дисбаланса при ГБ, а также раскрытии специфичности иммунологических реакций в ее конкретном варианте. В научной литературе мало освещен вопрос о роли гуморального иммунитета в патогенезе ГБ, а изучение этого аспекта представляется особенно интересным в дальнейшем. Не было обнаружено достоверных данных о значении антител к нейроантигенам в патогенезе ГБН и мигрени, в частности лигандсвязывающему сайту рецепторов нейромедиаторов (глутаматные, дофаминовые, ГАМК и серотониновые рецепторы, β-эндофин), активация которых определяет клинические проявления данных заболеваний. Актуальным остается поиск нефармакологических методов терапии ГБ. При коррекции связанных с фактом психоэмоционального напряжения иммунологических нарушений важно учитывать клинические и экспериментальные наблюдения, которые обращают внимание на разнонаправленность изменений отдельных звеньев иммунитета, зависящую от личностных особенностей больных. Многие ученые связывают выявленные иммунологические изменения и повышенную восприимчивость к инфекциям у страдающих от различных типов ГБ пациентов с влиянием хронического стресса — хорошо известного супрессора иммунной системы. Он усиливает иммунную активность и вызывает всплеск циркулирующих вазоактивных соединений, которые выполняют функции медиаторов воспаления и потенциальных триггеров болевых приступов [66]. Таким образом, в качестве метода психоиммунокоррекции хронической ГБН и хронической мигрени может быть предложен стрессменеджмент, оказывающий значительное влияние как на иммунную и эндокринную, так и нервную системы. Это также позволит оценить патогенетическое значение стресса в развитии нейроиммунного дисбаланса в клинике ГБ. Изучение индивидуальных особенностей функционирования регуляторных систем поможет выявить группы риска пациентов, для которых в первую очередь необходимы профилактические мероприятия для предупреждения возможных негативных последствий стрессорных воздействий, являющихся неотъемлемой частью клиники и патогенеза ГБ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Speer F. Allergy and migraine: A clinical study. Headache: The Journal of Head and Face Pain. 1971;11(2):63-67. doi: 10.1111/j.1526-4610.1971.hed1102063.x
2. Lord GDA, Duckworth JW. Complement and Immune Complex Studies in Migraine. Headache: The Journal of Head and Face Pain. 1978;18(5):255-260. doi: 10.1111/j.1526-4610.1978.hed1805255.x
3. Карпова М.И. Роль иммунной системы в прогрессировании головной боли напряжения и мигрени: Дис. ... д-ра мед. наук. Челябинск. 2011. Ссылка активна на 29.08.16. Доступно по: http://www.dissercat.com/ content/rol-immunnoi-sistemy-v-progressirovanii-golovnoi-bolinapryazheniya-i-migreni
4. Gazerani P, Pourpak Z, Ahmadiani A, Hemmati A, Kazemnejad A. A Correlation Between Migraine, Histamine and Immunoglobulin E. Scandinavian Journal of Immunology. 2003;57(3):286-290. doi: 10.1046/j.1365-3083.2003.01216.x
5. Martin VT, Taylor F, Gebhardt B, Tomaszewski M, Ellison JS, Martin GV et al. Allergy and Immunotherapy: Are They Related to Migraine Headache? Headache: The Journal of Head and Face Pain. 2010;51(1):8-20. doi: 10.1111/j.1526-4610.2010.01792.x
6. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia. 2013;33(9):629-808. doi: 10.1177/0333102413485658
7. Мальцев Д.В. Імунний статус хворих на просту мігрень і роль герпетичної інфекції упатогенезі хвороби: Дис. ... канд. мед. наук. Київ. 2008. Ссылка активна на 29.08.16. Доступно по: http://referat.niv.ru/ view/referat-medicine/113/112287.htm
8. Nagel MA, Burns TM & Gilden D. SUNCT headaches after ipsilateral ophthalmic-distribution zoster. Journal of the Neurological Sciences. 2016;366:207-208. doi:10.1016/j.jns.2016.05.027
9. Chen W-H, Li T-H, Lee L-H, Huang C-C. Varicella-zoster Virus Infection and Nummular Headache: A Possible Association with Epicranial Neuralgia. Internal Medicine. 2012;51(17):2439-2441. doi: 10.2169/internalmedicine.51.7998
10. Prandota J. Migraine Associated with Patent Foramen Ovale May Be Caused by Reactivation of Cerebral Toxoplasmosis Triggered by Arterial Blood Oxygen Desaturation. International Journal of Neuroscience. 2011;120(2):81-87. doi: 10.3109/00207450903458647
11. Koseoglu E, Koc I, Yazar S. Is Toxoplasma gondii a Causal Agent in Migraine? The American Journal of the Medical Sciences. 2009;338(2):120-122. doi: 10.1097/maj.0b013e31819f8cac
12. QiHong L, Jinzh X, HongYan L. Association between Chlamydia pneumoniae IgG antibodies and migraine. The Journal of Headache and Pain. 2009;10(2):121-124. doi: 10.1007/s10194-009-0096-4
13. Prandota J. Recurrent Headache as the Main Symptom of Acquired Cerebral Toxoplasmosis in Nonhuman Immunodeficiency Virus-infected Subjects With no Lymphadenopathy. American Journal of Therapeutics. 2007;14(1):63-105. doi: 10.1097/01.mjt.0000208272.42379.aa
14. Gervil M, Ulrich V, Kaprio J, Olese J, Russell MB. The relative role of genetic and environmental factors in migraine without aura. Neurology. 1999;53(5):995-995. doi: 10.1212/wnl.53.5.995
15. Mavromichalis I, Zaramboukas T, Giala MM. Migraine of gastrointestinal origin. European Journal of Pediatrics. 1995;154(5):406-410. doi: 10.1007/bf02072116
16. Hosseinzadeh M, Khosravi A, Saki K, Ranjbar R. Evaluation of Helicobacter pylori infection in patients with common migraine headache. Aoms. 2011;5:844-849. doi: 10.5114/aoms.2011.25560
17. Gasbarrini A, Gabrielli M, Fiore G, Candelli M, Bartolozzi F, De Luca A et al. Association between Helicobacter pylori cytotoxic type I CagApositive strains and migraine with aura. Cephalalgia. 2000;20(6):561-565. doi: 10.1046/j.1468-2982.2000.00077.x
18. Tunca A, Turkey C, Tekino O, Kargili A, Erbayrak M. Is Helicobacter pylori infection a risk factor for migraine? A case control study. Acta Neurologica Belgica. 2004;104:161-164. PubMed PMID: 15742606
19. Budzyński J. The favourable effect of Helicobacter pylori eradication therapy in patients with recurrent angina-like chest pain and non-responsive to proton pump inhibitors — a preliminary study. Aoms. 2011;1:73-80. doi: 10.5114/aoms.2011.20607
20. Peres M, Zukerman E, Young W, Silberstein S. Fatigue in chronic migraine patients. Cephalalgia. 2002;22(9):720-724. doi: 10.1046/j.1468-2982.2002.00426.x
21. Okifuji A, Turk DC, Marcus DA. Comparison of Generalized and Localized Hyperalgesia in Patients With Recurrent Headache and Fibromyalgia. Psychosomatic Medicine. 1999;61(6):771-780. doi: 10.1097/00006842-199911000-00009
22. Ravindran MK, Zheng Y, Timbol C, Merck SJ, Baraniuk JN. Migraine headaches in Chronic Fatigue Syndrome (CFS): Comparison of two prospective cross-sectional studies. BMC Neurology. Springer Nature; 2011;11(1). doi: 10.1186/1471-2377-11-30
23. Fink P, Schröder A. One single diagnosis, bodily distress syndrome, succeeded to capture 10 diagnostic categories of functional somatic syndromes and somatoform disorders. Journal of Psychosomatic Research. 2010;68(5):415-426. doi: 10.1016/j.jpsychores.2010.02.004
24. Theoharides T, Donelan J, Kandere-Grzybowska K, Konstantinidou A. The role of mast cells in migraine pathophysiology. Brain Research Reviews. 2005;49(1):65-76. doi: 10.1016/j.brainresrev.2004.11.006
25. Gu Y, Yang DK, Spinas E, Kritas SK, Saggini A, Caraffa A, Antinolfi P, Saggini R, Conti P. Role of TNF in mast cell neuroinflammation and pain. Journal Biological Regulalators Homeostatic Agents. 2015;29(4):787-791. PubMed PMID: 26753638
26. Ba’albaki H, Rapoport A. Mast Cells Activate the Renin Angiotensin System and Contribute to Migraine: A Hypothesis. Headache: The Journal of Head and Face Pain. 2008;48(10):1499-1505. doi: 10.1111/j.1526-4610.2008.00852.x
27. Sarchielli C. Endothelin in migraine patients. Cephalalgia. 1998;18(6):303. doi: 10.1046/j.1468-2982.1998.1806303-3.x
28. Covelli V, Maffione AB, Munno I, Jirillo E. Alterations of nonspecific immunity in patients with common migraine. Journal of Clinical Laboratory Analysis. 1990;4(1):9-15. doi: 10.1002/jcla.1860040105
29. Stirparo G, Martelletti P, Giacovazzo M, Frati L, Rinaldi-Garaci C. Impairment of cytolytic and proliferative responsiveness of peripheral blood mononuclear cells from cluster headache patients to IL-2. Pharmacological Research. 1992;26:194-195. doi: 10.1016/1043-6618(92)90661-t
30. Marchand F, Perretti M, McMahon SB. Role of the Immune system in chronic pain. Nature Review Neuroscience. 2005;6(7):521-532. doi: 10.1038/nrn1700
31. Arumugam M, Parthasarathy V. Reduction of CD4+CD25+ regulatory T-cells in migraine: Is migraine an autoimmune disorder? Journal of Neuroimmunology. 2016;290:54-59. doi: 10.1016/j.jneuroim.2015.11.015
32. Waeber C, Moskowitz MA. Migraine as an inflammatory disorder. Neurology. 2013;23:64:10(suppl 2):9-15. doi: 10.1212/wnl.64.10_suppl_2.s9
33. Sarchielli P, Alberti A, Baldi A, Coppola F, Rossi C, Pierguidi L, Floridi A, Calabresi P. Proinflammatory Cytokines, Adhesion Molecules, and Lymphocyte Integrin Expression in the Internal Jugular Blood of Migraine Patients Without Aura Assessed Ictally. Headache: The Journal of Head and Face Pain. 2006;46(2):200-207. doi:10.1111/j.1526-4610.2006.00337.x
34. Lippi G, Meschi T, Mattiuzzi C, Borghi L, Targher G. Adiponectin and migraine: systematic review of clinical evidence. Neurological Science. 2014;20:35(8):1167-71. doi: 10.1007/s10072-014-1719-3
35. Marics B, Peitl B, Varga A, Pazmandi K, Bacsi A, Nemeth J et al. Dietinduced obesity alters dural CGRP release and potentiates TRPA1- mediated trigeminovascular responses. Cephalalgia. 2016;14. doi: 10.1177/0333102416654883
36. Hirfanoglu T, Serdaroglu A, Gulbahar O, Cansu A. Prophylactic Drugs and Cytokine and Leptin Levels in Children With Migraine. Pediatric Neurology. 2009;41(4):281-287. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2009.04.019
37. Yan J. Understanding the pathology of migrane: activation and sensitization of dural afferents. [dissertation] Graduate College. The University of Arizona. 2011.
38. Plasma Cytokine Levels in Migraineurs During and Outside of Attacks. European Journal of General Medicine. 2015;31. doi: 10.15197/ejgm.01255
39. Levy D. Endogenous Mechanisms Underlying the Activation and Sensitization of Meningeal Nociceptors: The Role of Immuno-Vascular Interactions and Cortical Spreading Depression. Current Pain and Headache Reports. 2012;14:16(3):270-277. doi: 10.1007/s11916-012-0255-1
40. Johnson JL, Hutchinson MR, Williams DB, Rolan P. Medication-overuse headache and opioid-induced hyperalgesia: A review of mechanisms, a neuroimmune hypothesis and a novel approach to treatment. Cephalalgia. 2012;9:33(1):52-64. doi: 10.1177/0333102412467512
41. Boćkowski L, Śmigielska-Kuzia J, Sobaniec W, Żelazowska-Rutkowska B, Kułak W, Sendrowski K. Anti-inflammatory plasma cytokines in children and adolescents with migraine headaches. Pharmacological Reports. 2010;62(2):287-291. doi: 10.1016/s1734-1140(10)70268-1
42. Bø S, Davidsen E, Gulbrandsen P, Dietrichs E, Bovim G, Stovner L, White LR. Cerebrospinal fluid cytokine levels in migraine, tension-type headache and cervicogenic headache. Cephalalgia. 2009;29(3):365-372. doi: 10.1111/j.1468-2982.2008.01727.x
43. Galoyan AA. Brain Neurosecretory Cytokines. Springer Science + Business Media. 2004. doi: 10.1007/978-1-4419-8893-5
44. Watkins LR, Maier SF. Implications of immune-to-brain communication for sickness and pain. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1999;6:96(14):7710-7713. doi: 10.1073/pnas.96.14.7710
45. Bruno PP, Carpino F, Carpino G, Zicari A. An overview on immune system and migraine. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2007;11:245-248. http://www.europeanreview.org/wp/wp-content/uploads/446.pdf
46. Lord GDA, Duckworth TW, Charlesworth JA. Complement activation in migraine. The Lancet. 1977;309(8015):781-782. doi: 10.1016/s0140-6736(77)92961-0
47. Shimomura T, Araga S, Kowa H, Takahashi K. Immunoglobulin k/Λ Ratios in Migraine and Tension-Type Headache. Psychiatry and Clinical Neurosciences. 1992;46(3):721-726. doi: 10.1111/j.1440-1819.1992.tb00547.x
48. Hanly JG, Urowitz MB, O’Keeffe AG, Gordon C, Bae S-C, SanchezGuerrero J, Romero-Diaz J, Clarke AE, Bernatsky S, Wallace DJ, Ginzler EM, Isenberg DA, Rahman A, Merrill JT, Petri M, Fortin PR, Gladman DD, Fessler BJ, Alarco´n GS, Bruce IN, Dooley MA, Steinsson K, Khamashta MA, Ramsey-Goldman R, Manzi S, Sturfelt GK, Nived O, Zoma AA, van Vollenhoven RF, Ramos-Casals M, Aranow C, Mackay M, Ruiz-Irastorza G, Kalunian KC, Lim SS, Inanc M, Kamen DL, Peschken CA, Jacobsen S, Theriault C, Thompson K, Farewell V. Headache in Systemic Lupus Erythematosus: Results From a Prospective, International Inception Cohort Study. Arthritis & Rheumatism. 2013;28:65(11):2887-2897. doi: 10.1002/art.38106
49. Stojanovich L, Kontic M, Smiljanic D, Djokovic A, Stamenkovic B, Marisavljevic D. Association between non-thrombotic neurological and cardiac manifestations in patients with antiphospholipid syndrome. Clinical Experimental Rheumatology. 2013;31(5):756-760. PMID: 23899875 [PubMed]
50. Kyttaris VC, Juang Y-T, Tsokos GC. Immune cells and cytokines in systemic lupus erythematosus: an update. Current Opinion in Rheumatology. 2005;17(5):518-522. doi: 10.1097/01.bor.0000170479.01451.ab
51. Markus HS, Hopkinson N. Migraine and headache in systemic lupus erythematosus and their relationship with antibodies against phospholipids. Journal Neurology. 1992;239(1):39-42. doi: 10.1007/bf00839210
52. Perl A, Hanczko R, Doherty E. Assessment of Mitochondrial Dysfunction in Lymphocytes of Patients with Systemic Lupus Erythematosus. Autoimmunity. 2012;61-89. doi: 10.1007/978-1-60761-720-4_4
53. Cavestro C, Micca G, Molinari F, Bazzan M, Di Pietrantonj C, Aloi R, Pedemonte E, Iannini R, Frigeri MC, Roccatello D. Migraineurs show a high prevalence of antiphospholipid antibodies. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2011;9(7):1350-1354. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04348.x
54. Eggers AE. An explanation of how migraine headaches can trigger relapse in systemic lupus erythematosus. Medical Hypotheses. 2013;80(5):553-555. doi: 10.1016/j.mehy.2013.01.015
55. Intiso D, Di Rienzo F, Rinaldi G, Zarrelli MM, Giannatempo GM, Crociani P, Viesti PD, Simone P. Brain MRI white matter lesions in migraine patients: is there a relationship with antiphospholipid antibodies and coagulation parameters? European Journal of Neurology. 2006;13(12):1364-1369. doi: 10.1111/j.1468-1331.2006.01519.x
56. Rajan R, Ahluwalia J, Lal V. Prothrombotic States in Migraine. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2013;20(8):851-856. doi: 10.1177/1076029613486538
57. Chen W-H, Chen Y-T, Lin C-S, Li T-H, Lee L-H, Chen C-J. A high prevalence of autoimmune indices and disorders in primary nummular headache. Journal of the Neurological Sciences. Elsevier BV; 2012;320(1- 2):127-130. doi: 10.1016/j.jns.2012.07.029
58. Noureldine MHA, Haydar AA, Berjawi A, Elnawar R, Sweid A, Khamashta MA, Hughes GRV, Uthman H. Antiphospholipid syndrome (APS) revisited: Would migraine headaches be included in future classification criteria? Immunologic Research. 2016;16. doi.org/10.1007/s12026-016-8831-9
59. Türkoğlu R, Tüzün E, İçöz S, Birişik Ö, Erdağ E, Kürtüncü M, Gulsen AD. Antineuronal Antibodies in Migraine Patients With White Matter Lesions. International Journal of Neuroscience. 2011;121(1):33-36. doi: 10.3109/00207454.2010.524331
60. Youssof MA, Reda AM, Ismail RS, Farhan MS. Prophylactic Drugs and Cytokine Levels in Migraineurs. Egyptian Journal of Neurology, Psychiatry & Neurosurgery. 2014;51(1):79.
61. Vallejo R, Tilley DM, Vogel L, Benyamin R. The Role of Glia and the Immune System in the Development and Maintenance of Neuropathic Pain. Pain Practice. 2010;5:10(3):167-184. doi: 10.1111/j.1533-2500.2010.00367.x
62. Alpay K, Ertas M, Orhan EK, Ustay DK, Lieners C, Baykan B. Diet restriction in migraine, based on IgG against foods: A clinical double-blind, randomised, cross-over trial. Cephalalgia. 2010;10:30(7):829-837. doi: 10.1177/0333102410361404
63. Pascual J, Oterino A. IgG-mediated allergy: A new mechanism for migraine attacks? Cephalalgia. 2010;26:30(7):777-779. doi: 10.1177/0333102410364856
64. Wrobel Goldberg S, Silberstein SD. Targeting CGRP: A New Era for Migraine Treatment. CNS Drugs. 2015;29(6):443-452. doi: 10.1007/s40263-015-0253-z
65. Abstracts of the 52nd Annual Scientific Meeting of the American Headache Society. June 26-29, 2014. Los Angeles, California, USA. Headache: The Journal of Head and Face Pain. 2014;52(5):862-914. doi: 10.1111/j.1526-4610.2012.02174.x
66. Kemper R, Meijler W, Korf J, Ter Horst G. Migraine and function of the immune system: a meta-analysis of clinical literature published between 1966 and 1999. Cephalalgia. 200;21(5):549-557. doi: 10.1046/j.1468-2982.2001.00196.x

Статьи по теме