Половые гормоны в лечении боли

В последние годы активно изучается возможность противоболевой терапии с учетом половых различий в восприятии боли. Боль является динамическим феноменом, зависящим от влияния различных возбуждающих и ингибиторных механизмов контроля, что обусловливает сложности в изучении закономерностей ее формирования. Имеются литературные данные, демонстрирующие различный уровень восприятия боли у мужчин и женщин, что может быть применимо в клинической практике. На сегодняшний день уже известно, что дефицит секреции половых гормонов (ПГ) в женском или мужском организме обладает проноцицептивным эффектом, что способствует большему уровню боли. Очевидна необходимость дальнейшего изучения способности ПГ обеспечивать, помимо основных эффектов, антиноцицептивный эффект в терапии болевых синдромов (БС) различного генеза.

Половые различия в восприятии боли

Имеются данные, демонстрирующие различное восприятие боли и ответ на некоторые классы анальгетиков у мужчин и женщин [1, 2]. Лабораторные и клинические эксперименты демонстрируют у женщин наличие более низкого, чем у мужчин, болевого порога в ответ на одинаковые виды раздражителей, таких как тепло, холод, давление и электрическая стимуляция. Показано, что девочки и женщины в первые дни послеоперационного периода чаще жалуются на боль, чем мальчики и мужчины. Новорожденные девочки проявляют более выраженную мимическую реакцию в ответ на болевое раздражение, чем мальчики. Отмечено, что женщины испытывают более интенсивные болевые ощущения при проведении стоматологических процедур, чем мужчины. В эксперименте выявлено, что под воздействием одинаковых по интенсивности болевых раздражителей у женщин объективный показатель боли (расширение зрачка) более выражен. Опытным путем показано, что после 16 эпизодов воздействия болевого агента на пальцы рук у 50 добровольцев обоих полов женщины, в сравнении с мужчинами, отмечали более высокую интенсивность боли как непосредственно в момент воздействия, так и после его окончания. Особое внимание обращает на себя исследование болевой формы стенокардии, которое демонстрирует, что выраженность сопутствующего БС оказалась более выраженной у мужчин среднего и пожилого возраста на фоне снижения уровня тестостерона в крови. В современной научной литературе активно обсуждается наличие антиноцицептивных эффектов тестостерона, что следует учитывать в клинической практике при лечении боли.

Относительно влияния уровня эстрогенов на восприятие боли имеются сообщения как о возможном увеличении, так и уменьшении болевой чувствительности, что может происходить из-за активации разных эстрогеновых рецепторов. Действие рецепторов альфа и бета является противоположными. Альфа-рецепторы оказывают проноцицептивный, а бета-рецепторы — антиноцицептивный эффекты [3]. Некоторые БС у женщин усиливаются после менопаузы, когда содержание эстрогена снижается (например, суставные и вагинальные боли), что демонстрирует проноцицептивный эффект дефицита уровня эстрогена в крови.

Следует отметить высокую распространенность хронических нераковых болей (ХНБ). ХНБ — это совокупность клинических состояний, характеризующихся болью, которая сохраняется, несмотря на устранение каких-либо стимулов и видимое заживление тканей, или болью, которая возникает при отсутствии каких-либо обнаруживаемых повреждений, не связанной с раком. Многие заболевания, сопровождаемые ХНБ, чаще возникают у женщин [4]. Проведенные исследования позволяют утверждать, что половые различия при ХНБ могут быть связаны с колебанием уровня гормонов яичников в течение всего менструального цикла (МЦ) у женщин [5]. Состояния, сопровождаемые ХНБ, включают мигренозную головную боль (МГБ), боль при дисфункции височно-нижнечелюстного сустава (ДВНЧС), скелетно-мышечную боль (СМБ; например, при фибромиалгии, ревматоидном артрите [РА]); хроническую боль в спине и конечностях, хроническую тазовую боль (например, при синдроме раздраженного кишечника [СРК], эндометриозе и интерстициальном цистите).

Хроническая боль при мигрени

МГБ сопровождает весь репродуктивный период женщины. Выявлены гендерные различия у пациентов с мигренью в характеристиках головной боли и анатомии ЦНС [6]. Данный БС, наиболее вероятно, возникает на фоне колебания уровня гормонов яичников [7]. Известно, что некоторые МГБ синхронны с различными фазами МЦ. Выделяют несколько вариантов мигрени в зависимости от времени появления приступов головной боли — в перименструальном периоде или в других фазах МЦ. При их изучении показано, что приступы мигрени более распространены за 2 дня перед и в течение 2 дней после менструации и что эти связанные с менструацией приступы протекают тяжелее, чем возникающие в другие фазы цикла. Это так называемая менструальная мигрень, которая связана со значительно большим периодом нетрудоспособности и менее чувствительна к негормональной терапии (β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, антидепрессанты, противоэпилептические препараты и т.д.) по сравнению с приступами, возникающими вне периода менструации [7].

Исследования различных типов мигрени поддерживают идею о том, что гормоны яичников опосредованно регулируют характеристики МГБ, особенно в случае мигрени без ауры, которая более распространена среди женщин с нормальным циклом, и что симптомы, как правило, меняются с изменением уровня эстрогенов. Утверждение, что головные боли связаны с колебанием содержания гормонов, а не с их абсолютными уровнями, подтверждается исследованиями, в которых принимают участие беременные женщины или принимающие оральные контрацептивы, т.е. женщины с постоянным уровнем эстрогена в крови. В ситуациях, когда уровни эстрогена не меняются, частота и интенсивность головных болей незначительна, что представляет убедительные доказательства того, колебания уровней гормонов яичников влияют на возникновение приступов мигрени.

В 2012 г. проведено исследование [8] влияния тестостерона на выраженность МГБ у женщин. Проведено пилотное исследование эффективности пролонгированной терапии препаратом тестостерона в виде подкожного импланта у женщин в пре- и постменопаузальном периодах. У 27 женщин с документально подтвержденным диагнозом мигрени выполнено анкетирование выраженности головной боли по 5-балльной шкале в начале исследования и через 3 мес после введения имплантов. По результатам терапии препаратом тестостерона 92% женщин отметили снижение выраженности головной боли, которое было статистически значимым, а 74% пациенток указали на полное ее исчезновение через 3 мес от начала терапии. Таким образом, пролонгированная терапия тестостероном эффективно уменьшала выраженность МГБ у женщин как в пре-, так и в постменопаузальный период.

Хроническая боль при дисфункции височно-нижнечелюстного сустава

Синдром ДВНЧС — это симптомокомплекс, включающий боль в мышцах челюсти и/или височном суставе при пальпации и во время функционирования (например, во время жевания, открывания рта, при разговоре). В дополнение к боли в мышцах челюсти и боли в суставах многие пациенты с ДВНЧС также страдают болями в мышцах шеи и головной болью (особенно хронической головной болью напряжения). Многие эпидемиологические исследования выявили, что распространенность ДВНЧС выше среди женщин и наиболее высока в течение их репродуктивного возраста. [9] Пик заболеваемости приходится на 3–4 десятилетия жизни, а затем снижается до уровня, сравнимого с таковым у мужчин. Это показывает, что увеличение частоты данного расстройства у женщин может быть связано с колебаниями уровня женских ПГ в течение всего МЦ в фертильном периоде.

Изучение связи ДВНЧС и гормонов яичников у женщин с регулярным циклом показало изменение выраженности показателей боли в течение всего дня, с максимальными уровнями во время месячных. В исследовании, в котором проводилось измерение порога боли от давления (ПБД) для определения изменений в экспериментально индуцированной болевой чувствительности, указанный порог был наибольшим во время фолликулярной и лютеиновой фаз и наиболее низким в перименструальном периоде [9]. Чувствительность к боли меняется в течение всего МЦ в связи с колебанием уровня эстрогена в крови.

Эффекты заместительной гормональной терапии (ЗГТ) при ДВНЧС неоднозначны. В исследовании 2016 г., в котором изучали распространенность ДВНЧС у женщин в постменопаузе и ее связь с болью и ЗГТ, был сделан вывод об отсутствии влияния ЗГТ на частоту ДВНЧС [10]. Другое исследование по оценке влияния ЗГТ в климактерическом периоде на боль при ДВНЧС показало, что получавшие ЗГТ женщины испытывали более выраженную боль при ДВНЧС, чем не получавшие такое лечение. Таким образом, можно говорить о наличии различий между эндогенными и экзогенными гормональными воздействиями на состояния, сопровождаемые ХНБ [10].

Скелетно-мышечная боль

Хроническая боль при фибромиалгии
Фибромиалгия — это заболевание, характеризующееся локальной болезненностью и скованностью в мышцах, которые распространяются по всему телу, а также повышенной мышечной утомляемостью, которая часто усиливается на фоне проведения физических упражнений [11]. Мышечные боли в данном случае изменчивы по интенсивности и связаны с генерализованными проявлениями повышенной чувствительности к боли. Фибромиалгия обычно сопровождается другими БС, например ДВНЧС, хронической болью в шее и спине, МГБ [12, 13]. Исследования показывают, что женщины, страдающие фибромиалгией в менопаузе (когда уровни тестостерона и эстрогена снижаются), отмечают более выраженные боли, чем в пременопаузе. У женщин с регулярным МЦ боль, связанная с фибромиалгией, чаще отмечается в предменструальном периоде (периоде сниженного прогестерона), чем в постменструальном, и нередко сопровождается масталгией. Это отличает их от женщин, использующих оральные контрацептивы или перенесших аборт, не имеющих различия в тяжести боли. В исследовании 2015 г. показана хорошая эффективность терапии гелевой формой тестостерона у женщин 44–53 лет с синдромом фибромиалгии, а именно значительное уменьшение выраженности БС и мышечной утомляемости.[14]

Хроническая боль при ревматоидном артрите
Ревматоидный артрит (РА) — это хроническое системное аутоиммунное заболевание, которое приводит к выраженному воспалению суставов и боли. Распространенность РА у взрослых составляет около 0,5–1%, женщины страдают РА в 2–4 раза чаще, чем мужчины. При РА, как правило, поражаются суставы пальцев, запястья и в конечном итоге в них происходят необратимые изменения. Считают, что боль при РА возникает в результате увеличения давления на суставы при их отеке. Существуют данные о роли гормонов яичников в патогенезе боли при РА. Исследования показывают, что выраженность боли при РА меняется в зависимости от фазы МЦ, хотя не вполне ясно, какая фаза цикла связана с наибольшей выраженностью БС. У женщин пик заболеваемости РА приходится на 4 десятилетие жизни, что предполагает снижение уровня женских ПГ, которое способствует его развитию, а именно снижение уровня эстрогенов, что сопровождается снижением выработки синовиальной жидкости в суставах. У мужчин РА чаще отмечается на фоне дефицита веса, что соответствует дефициту тестостерона. Последние исследования подтверждают, что гормональные изменения предшествуют началу РА и влияют на фенотип болезни. Опубликованы данные, свидетельствующие, что более низкие уровни тестостерона являются предиктором серонегативного РА [14].

Результаты терапии ЗГТ при РА также неоднозначны. По данным одного исследования с участием 88 женщин, в постменопаузе применение ЗГТ значительно уменьшило выраженность симптомов РА, привело к снижению активности заболевания, которое рентгенологически не прогрессировало. Другие 4 исследования не подтвердили какого-либо статистически значимого изменения характера течения РА у использующих ЗГТ, хотя в одной из этих работ было отмечено значительное субъективное улучшение состояния женщин [15].

Хроническая боль в спине и конечностях
Согласно большинству исследований СМБ, можно сделать вывод, что ее выраженность у женщин варьирует в течение всего МЦ и усиливается на фоне снижения уровня эстрогена, а также уровней прогестерона и тестостерона в крови [16]. Мужчины также часто предъявляют жалобы на диффузную СМБ. Существуют данные, демонстрирующие низкий уровень тестостерона у таких пациентов.

На данный момент нет опубликованных проспективных исследований, оценивающих более четко потенциальную связь диффузной СМБ у мужчин и концентрацией тестостерона, а также описывающих потенциально эффективную терапию тестостероном у таких пациентов. Авторами данной статьи проводится исследование по оценке места ПГ в терапии СМБ в спине у мужчин с андрогенным дефицитом. Результаты данного исследования планируются к публикации в ближайшее время.

Хроническая тазовая боль при синдроме раздраженного кишечника

Существуют данные о более высокой распространенности СРК среди женщин. Однако среди мужчин старше 50 лет СРК распространен так же часто, как у женщин. СРК — это распространенная негинекологическая причина хронической тазовой боли (60% всех обращений) [17]. СРК характеризуется изменениями в ритме дефекации и повышенной висцеральной чувствительности [17]. У женщин с СРК отмечаются более частый и жидкий стул, спастические боли в животе и вздутие живота при приближении менструации, что свидетельствует о возможной связи между симптомами СРК и МЦ [17]. Предполагается, что у женщин с СРК эстрогены обладают модулирующим влиянием на боль при желудочно-кишечном расстройстве, замедляя двигательную активность кишечника посредством механизмов, вероятно, включающих 5HT-системы [18]. В клинических исследованиях по оценке симптоматики СРК у женщин сообщается об усилении боли в животе и его вздутия во время менструации по сравнению со всеми другими фазами МЦ. Это указывает на роль гормонов яичников в модуляции абдоминальной симптоматики, которая в целом более выражена в перименструальном периоде, т.е. при сниженном уровне эстрогена.

В нескольких исследованиях указывается на защитную роль андрогенов в модуляции боли и противовоспалительные свойства тестостерона, который способствует подавлению висцеральной гипералгезии. Показана обратно пропорциональная связь выраженности симптоматики СРК у мужчин с уровнем свободного тестостерона в сыворотке крови, что указывает на потенциальное защитное действие мужских ПГ [19].

Синдром хронической тазовой боли у мужчин

Синдром хронической тазовой боли (СХТБ; хронический небактерильный невоспалительный простатит) — наиболее часто диагностируемая форма хронического простатита.

В многочисленных исследованиях показано снижение уровня андрогенов крови у пациентов с хроническим простатитом [20]. В отечественном исследовании [21] отмечено снижение интенсивности БС, выраженности психоэмоциональных расстройств, степени половой дисфункции, повышение качества жизни у пациентов с СХТБ на фоне терапии инъекционной формой тестостерона ундеканоата. Сделан вывод, что гормональная коррекция этого состояния может рассматриваться как патогенетически обоснованная и являться составной частью комбинированной терапии СХТБ при наличии не только клинических, но и лабораторных признаков андрогенного дефицита.

Хроническая боль при ожирении

Ожирение способствует усилению БС как у мужчин, так и у женщин, поскольку влияет и на секрецию ПГ, и на секрецию цитокинов, медиаторов воспаления, играющих важную роль в развитии боли и гипералгезии.

В пожилом возрасте организм менее способен тормозить секрецию цитокинов и характеризуется наличием провоспалительного статуса. Имеются данные о связи между снижением уровня тестостерона и усилением провоспалительного статуса у мужчин, так как андрогены подавляют экспрессию и освобождение цитокинов и хемокинов [22].

Различия в концентрациях ПГ у мужчин и женщин считают важными факторами половых различий в липопротеиновом профиле [22]. Эпидемиологические данные указывают, что уровни тестостерона обратно пропорциональны уровням общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, а также свидетельствуют, что уровень тестостерона у мужчины имеет сложную и противоречивую связь с уровнем липопротеидов высокой плотности и уровнем риска сердечно-сосудистых заболеваний. [22] Ожирение, особенно висцеральные излишки жира, связаны с инсулинорезистентностью, гипергликемией, атерогенной дислипидемией, артериальной гипертензией, а также с протромботическим и провоспалительным статусом. Клетки висцерального жира секретируют большое количество цитокинов, которые нарушают тестикулярный стероидогенез. Есть основания полагать, что ожирение является существенным фактором снижения уровня циркулирующего тестостерона. Кроме того, в белой жировой ткани, имеющейся в больших количествах у тучных мужчин, отмечается повышенная активность ароматазы и выделение гормонов жировой ткани — адипоцитов. Таким образом, ожирение является дополнительным важным фактором, способствующим нарушению баланса ПГ в организме мужчины, и способствует увеличению частоты возникновения различных БС на фоне усиления провоспалительного статуса. Андрогенная терапия, в том числе ЗГТ тестостероном, должна приводить к уменьшению уровня провоспалительных факторов и увеличению содержания противовоспалительных цитокинов [22], что следует учитывать в клинической практике при лечении боли. Также необходимы дальнейшие исследования влияния ожирения на уровень провоспалительных факторов у женщин.

Выводы

Большинство исследований описывают взаимосвязь уровня ПГ в крови с выраженностью боли у мужчин и женщин. Отмечено более выраженное восприятие боли именно среди женщин, что вероятно связано с наличием значимого колебания уровня ПГ в течение МЦ. Подавляющее большинство хронических болевых синдромов (МГБ, боль при ДВНЧС, СМБ и хроническая тазовая боль) сопровождаются сходным течением во время МЦ, а именно наиболее низким болевым порогом и наибольшей чувствительностью к боли при низких уровнях эстрогена. Также становится очевидным влияние дефицита тестостерона в крови на выраженность провоспалительного статуса у мужчин, учитывая сопутствующее недостаточное подавление экспрессии и высвобождение медиаторов воспаления — цитокинов и хемокинов.

Таким образом, нарушение баланса ПГ в организме мужчины и женщины способствует возникновению проноцицептивных эффектов. Ранняя коррекции дефицита уровня ПГ в клинической практике врача-невролога повышает эффективность терапии БС.

Литература

1. Palmeira C.C., Ashmawi H.A., Posso Ide P. Sex and pain perception and analgesia. Rev. Bras. Anestesiol. 2011;61(6):814-28.
2. Ильясов Р.Р., Калинченко С.Ю., Данилов А.Б. Роль половых гормонов в восприятии боли. Manage Pain. 2015;2:4-9. [Iljasov R.R., Kalinichenko S.Ju., Danilov A.B. The role of sex hormones in pain perception. Manage Pain. 2015;2:4-9.]
3. Данилов А.Б., Ильясов Р.Р. Половые гормоны и боль. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2017;117(2):149-54. [Danilov A.B., Iljasov R.R. Sex hormones and pain. S.S. Korsakov journal of neurology and psychiatrics. 2017;117(2):149-54.]
4. LeResche L., Mancl L., Sherman J.J., Gandara B., Dworkin S.F. Changes in temporomandibular pain and other symptoms across the menstrual cycle. Pain. 2003;106:253—61.
5. Fillingim R.B., Ness T.J. Sex-related hormonal influences on pain and analgesic responses. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000;24:485—501.
6. Данилов А.Б. Роль пола и гендера при мигрени и головной боли напряжения (клинико-психонейрофизиологическое исследование). Дис. Д-ра мед. наук. Москва, 2007. 320 с. [Danilov A.B. The role of sex and gender in case of migraine and tension-type headache (clinical psychoneurophysiological research). Diss. of holder of post-doctoral degree in medicine. Moscow, 2007. P. 320.]
7. Martin V.T., Wernke S., Mandell K., Ramadan N., Kao L., Bean J., Liu J., Zoma W., Rebar R. Defining the relationship between ovarian hormones and migraine headache. Headache. 2005;45:1190—201.
8. Glaser R., Dimitrakakis C., Trimble N., Martin V. Testosterone pellet implants and migraine headaches: a pilot study. Maturitas. 2012;71(4):385-8.
9. Isselee H., De Laat A., De Mot B., Lysens R. Pressure-pain threshold variation in temporomandibular disorder myalgia over the course of the menstrual cycle. J. Orofac. Pain. 2002;16:105—17.
10. Lora V.R., Canales Gde L., Gonçalves L.M., Meloto C.B, Barbosa C.M. Prevalence of temporomandibular disorders in postmenopausal women and relationship with pain and HRT. Braz. Oral. Res. 2016;30(1):e100.
11. Данилов А.Б., Данилов Ал.Б. Управляй болью. Биопсихосоциальный подход. М.: АММ ПРЕСС, 2012. 137 с. [Danilov A.B., Danilov Al.B. Manage the pain. Biopsychosocial approach. М.: АММ PRESS, 2012. P.137.]
12. Anderson J.K., Tuetken R., Hoffman V. A potential relationship between diffuse musculoskeletal pain and hypogonadism. BMJ Case Rep. 2010; 2010. pii: bcr08.2009.2152.
13. Pamuk O.N., Cakir N. The variation in chronic widespread pain and other symptoms in fibromyalgia patients. The effects of menses and menopause. Clin. Exp. Rheumatol. 2005;23:778-82.
14. White H.D., Brown L.A., Gyurik R.J., Manganiello P.D., Robinson T.D., Hallock L.S., Lewis L.D., Yeo K.T. Treatment of pain in fibromyalgia patientswith testosterone gel: Pharmacokinetics and clinical response. Int. Immunopharmacol. 2015;27(2):249-56.
15. Li R.H., Gebbie A.E., Wong R.W., Ng E.H., Glasier A.F., Ho P.C. The use of sex hormones in women with rheumatological diseases. Hong Kong Med. J. 2011;17(6):487-91.
16. Pikwer M., Giwercman A., Bergström U., Nilsson JÅ., Jacobsson L.T., Turesson C. Association between testosterone levels and risk of future rheumatoid arthritis in men: a population-based case-control study. Ann. Rheum. Dis. 2014;73(3):573-9.
17. Matheis A., Martens U., Kruse J., Enck P. Irritable bowel syndrome and chronic pelvic pain: a singular or two different clinical syndrome? World J. Gastroenterol. 2007;13:3446-55.
18. Vercellini P., Somigliana E., Vigano P., Abbiati A., Barbara G., Fedele L. Chronic pelvic pain in women: etiology, pathogenesis and diagnostic approach. Gynecol. Endocrinol. 2009;25:149-58.
19. Houghton L.A., Jackson N.A., Whorwell P.J., Morris J. Do Male Sex Hormones Protect From Irritable Bowel Syndrome? Am. J. Gastroenterol. 2000; 95(9):2296-3000.
20. Tishova Y.A., Mskhalaya G.Z., Saad F., Kalinchenko S.Y. Effect of testosterone treatment on inflammatory markers in men with lateonsethypogonadism (LOH) and metabolic syndrome (MS). J. Men Health Gender. 2013;4(3):366.
21. Курбатов Д.Г., Кузнецкий Ю.Я., Роживанов Р.В., Дубский С.А. Применение тестостерона в комбинированной терапии больных синдромом хронической тазовой боли и андрогенодефицитом. Вестник репродуктивного здоровья. 2008;3-4:39-44. [Kurbatov D.G., Kuznetzky Ju.Ya., Rozhivanov R.V., Dubsky S.A. Use of testosterone in combined therapy for chronic pelvic pain and androgen deficiency patients. Reproductive health bulletin. 2008;3-4:39-44.]
22. Vodo S., Bechi N., Petroni A., Muscoli C., Aloisi A.M. Testosterone-Induced Effects on Lipids and Inflammation. Hindawi Publishing Corporation. Mediators of Inflammation. Volume 2013.