Превентивная неврология

Превентивная неврология

Прогрессирование большинства неврологических заболеваний неинфекционного
генеза связано со сложным взаимодействием множества факторов (в том числе фак-
торов окружающей среды и внутренней среды организма) на различных уровнях,
включая генетический. Это касается всех нейродегенеративных заболеваний, этио-
логия и патогенез которых остаются до конца не понятными, а также цереброваску-
лярных, демиелинизирующих и прочих заболеваний нервной системы.
Нейродегенеративные болезни – это большая и разнородная по симптоматике груп-
па заболеваний нервной системы, общим для которой является прогрессирующая
гибель нервных клеток, ведущая к различным проявлениям неврологического, пси-
хического и соматического характера. Нейродегенерации обычно начинаются ис-
подволь, долгое время протекают бессимптомно и остаются незамеченными.
Однако постепенное их прогрессирование в итоге приводит к необратимым
последствиям, поэтому задача предотвращения их возникновения, т. е. профилактическая
неврология, становится все более важной. Доклиническая диагностика и своевременно
принятые меры могли бы значительно снизить заболеваемость и увеличить продол-
жительность активной жизни человека.

До сегодняшнего дня считалось невозможным предотвратить или остановить
нейродегенеративный процесс при БА либо БП или хотя бы затормозить разви-
тие деменции. Однако за последние два десятилетия произошел скачок от фата-
лизма к крупным профилактическим исследованиям, и теперь перспектива от-
срочки или предотвращения развития клинических проявлений нейродегенера-
ции уже не выглядит недосягаемой. Пристальное внимание ученых всего мира
сосредоточено на поиске факторов, повышающих вероятность развития нейро-
дегенеративных заболеваний, т. е. факторов риска и факторов, способных защи-
тить организм человека. Результаты этих исследований помогут разработать эф-
фективные профилактические стратегии, адаптированные к различным группам
риска развития того или иного заболевания (например, БА или БП), определяемым
в соответствии с возрастом, профилем сосудистых и метаболических изме-
нений, образом жизни, различными биологическими маркерами и когнитивным
статусом.


справочная информация

Наиболее распространенными нейродегенерациями являются болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь
Паркинсона (БП). В мире насчитывается около 46,8 млн человек с БА (по состоянию на 2016 г.) и более
4 млн – с БП. Предполагается, что к 2030 г. эти цифры удвоятся. Оба заболевания имеют неуклонно
прогрессирующее течение и ведут к довольно быстрой и стойкой инвалидизации. Так, через 10–20
лет 40–75% пациентов с БП умирают, а около 50% выживших требуют постоянного постороннего
ухода. В связи со столь широкой распространенностью и печальным прогнозом во всем мире
ведется активная работа по изучению этиологии и патогенеза нейродегенеративных заболеваний,
выдвигаются многочисленные теории их возникновения (генетические нарушения, отложения
патологических белков, нарушения метаболизма различных элементов, воспалительный процесс
и пр.), однако ни одна из них не имеет полного подтверждения, и мы до сих пор еще далеки от
разгадки.

Снимок экрана 2021-06-23 в 14.49.02.png

Выявление генно-экологических взаимодействий – одно из важных направлений
развития превентивной неврологии (рис. 1). В исследованиях «ген – окружающая
среда» основное внимание уделяется выявлению факторов риска, которые не могут
быть обнаружены с помощью обычных эпидемиологических методов, как правило,
исключающих точные прогнозы. Конкретные факторы риска, выявленные после де-
тального анализа взаимодействий между всеми составляющими, должны лечь в ос-
нову персонализированной превентивной медицины.

Воздействию окружающей среды на организм придается все большее значение
при рассмотрении этиологии БП. При БП генетические изменения выявляются
в 5–10% случаев, и причина возникновения данной нейродегенерации, как уже го-
ворилось, вероятнее всего, связана с взаимодействием между генами и факторами
окружающей среды, которые способны модулировать экспрессию генов и белко-
вый метаболизм. Роль экзогенных факторов в возникновении нейродегенеративных
заболеваний показана во множестве работ: влияние облучения, нейротоксикантов
и пестицидов, металлов и других микроэлементов и пр. Однако точность данной ин-
формации часто оставляет желать лучшего.

При рассмотрении всех статей (по базе PubMed до 2015 г.), посвященных выявлению
взаимосвязей между факторами окружающей среды и БП, было найдено 66 уникаль-
ных метаанализов (691 статья), включая первичные исследования различных факто-
ров риска БП. Изучались различные биомаркеры, диетические факторы, лекарствен-
ные препараты, анамнез жизни и сопутствующие заболевания, воздействие токсич-
ных экологических агентов, образ жизни и привычки. Результаты 54 из 66 метаана-
лизов оказались значимыми (34 с уровнем достоверности p < 0,05; 20 – с р < 0,001).
Были получены убедительные доказательства многих взаимосвязей, эти факторы
приведены в табл. 1. Для 6 факторов уровень доказательности оказался очень высо-
ким: тревога или депрессия, прием β-блокаторов, травма головы, физическая актив-
ность, уровень мочевой кислоты в сыворотке, курение. Остановимся более подроб-
но на этих наиболее значимых ассоциациях.

Физическая активность. Показано, что чем выше физическая активность человека,
тем меньше риск развития БП. Наблюдаемая обратная связь между физической ак-
тивностью и БП дополнительно подтверждается лабораторными исследованиями
на животных и людях. На моделях животных, подвергшихся воздействию токсиче-
ских соединений, таких как MPTP (1‑methyl-4‑phenyl-1,2,3,6‑tetrahydropyridine), фор-
сированная физическая активность сохраняла нигростриарные допаминергические
окончания и ослабляла двигательные аномалии. У людей физические упражнения
использовались для повышения в плазме уровней урата и мочевой кислоты, что,
в свою очередь, связано с более низким риском БП. Однако тут не исключена воз-
можность обратной причинно-следственной связи: пациенты с предварительным
диагнозом БП могут меньше тренироваться из‑за неврологической дисфункции; пе-
риферические вегетативные расстройства на ранних стадиях развития БП могут при-
вести к снижению хронотропного ответа сердца во время тренировки и уменьше-
нию физической активности.

Курение. Ассоциация между курением и снижением риска развития БП показала
очень высокий уровень достоверности. Однако по ряду признаков можно сказать
о сверхзначимости и предвзятости выводов многих исследований:
во‑первых, в свидетельствах о смерти курильщиков может отсутствовать запись о БП;
во‑вторых, многие курильщики умирают раньше среднего возраста начала БП;
в‑третьих, люди с БП могут быть менее склонны к курению или более склонны к тому,
чтобы бросить курить (обратная причинно-следственная связь);
наконец, возможны сложные взаимоотношения, например генетические факторы
могут быть связаны как с повышенным риском БП, так и с более высокой вероятно-
стью воздержания от курения.
Тем не менее небольшой защитный эффект от курения, возможно, существует.
Травма головы имеет положительную связь с БП. Согласно отчету Международного
общества по прогнозированию последствий легкой черепно-мозговой травмы (ЧМТ)
(Тhe International Collaboration on Mild Traumatic Brain Injury Prognosis) эпидемиологические
данные подтверждают, что легкая ЧМТ не связана с БП. Здесь может действо-
вать обратная причинно-следственная связь: нарушение устойчивости, наблюдае-
мое при БП, может служить причиной ЧМТ.

Снимок экрана 2021-07-04 в 12.33.27.png
Снимок экрана 2021-07-04 в 12.36.58.png
Примечание. МПК – минеральная плотность кости;
НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты; ЦСЖ – цереброспинальная жидкость.

Депрессия аналогичным образом может рассматриваться как продромальный сим-
птом, а не как фактор риска возникновения БП, поскольку уже на ранних стадиях БП
идет потеря серотонинергических нейронов в дорсальных ядрах шва в стволе голов-
ного мозга.
Снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке считается предиктором клиническо-
го прогрессирования БП. Это согласуется с данными двух когортных исследований,
посвященных изучению подагры, однако необходимы дополнительные исследова-
ния. Кроме того, связь между молочными продуктами и БП была подтверждена убе-
дительными доказательствами. Эту связь можно объяснить снижением уровня моче-
вой кислоты в сыворотке крови.
Использование β-блокаторов ассоциируется с повышенным риском БП. Дегенерация
норадреналиновых нейронов голубоватого пятна в стволе головного мозга характерна
для БП, и возникающий катехоламиновый дефицит может усугубляться при ис-
пользовании β-блокаторов.
Таким образом, все 6 факторов риска имели высокий уровень неоднородности и/
или некоторые намеки на предвзятость.
Из данного обширного анализа можно сделать следующий вывод: многие факторы
окружающей среды имеют существенные доказательства связи с БП, но некоторые,
а возможно, и большинство из них могут отражать обратную причинно-следствен-
ную связь, искаженную информацию, спонсорские конфликты и пр.

Диагностика заболеваний на доклинической стадии – еще одно не менее важное направление превентивной неврологии. В настоящее время диагноз подавляюще- го большинства неврологических заболеваний ставится на основе наличия клиниче- ской симптоматики.
Так, диагноз БП основывается исключительно на клинических критериях, хотя из- вестно, что при БП наблюдается длительный латентный период между началом от- мирания клеток в определенных структурах нервной системы и появлением клини- ческих признаков заболевания. Этот процесс течет нелинейно, начинается медленно и только через 20–30 лет приводит к появлению основных двигательных симптомов паркинсонизма (гипокинезии, ригидности, тремору покоя и неустойчивости). Сим- птомы БП обычно не развиваются до тех пор, пока не будет утрачено более 50% до- фаминергических нейронов, после чего течение заболевания приобретает более ин- тенсивный характер.
Очевидно, что выявление пациентов в период между предполагаемым началом по- тери дофаминергических клеток и появлением клинического паркинсонизма может иметь решающее значение для разработки эффективных стратегий раннего нейро- протективного лечения. Решение задачи доклинической диагностики кроется в тща- тельном изучении этиологии и патогенеза БП, которые на сегодняшний день во мно- гом непонятны и включают в себя сочетание генетики, эпигенетики и факторов окру- жающей среды.
Прежде всего, необходимы надежные маркеры, позволяющие предположить и вы- явить нейродегенерацию у клинически здорового человека. Это могут быть ранние клинические знаки, молекулярные и нейровизуализационные особенности, которые помогут на ранних стадиях отличать БП от других патологических состояний, отсле- живать прогрессирование, выявлять положительный ответ терапии.
Клиническими биомаркерами БП могут стать немоторные симптомы БП, многие из них проявляются задолго до основных двигательных симптомов, в так называемую премоторную (продромальную) стадию БП. Эти ранние проявления обычно остаются незамеченными врачами и пациентами. Хотя они чрезвычайно важны для диагности- ки, т. к. могут служить клиническими биомаркерами заболевания. К ранним немотор- ным проявлениям БП относят:
• нарушения сна (эпизоды движений и/или нарушения в REM-фазу сна с быстрыми движениями глаз, чрезмерная ночная сонливость);
• утомляемость;
• снижение обоняния (гипо- и аносмия);
• нарушение цветового зрения / зрительного восприятия; • эпизоды депрессии;
• запоры;
• эректильную дисфункцию;
• боль (часто одностороннюю);
• легкие когнитивные нарушения.
По отдельности каждый из этих признаков неспецифичен, но в совокупности они мо- гут составить характерный «портрет», по которому можно будет выделить группы по- вышенного риска среди клинически здорового населения.
Основной патоморфологический маркер БП – тельца Леви, которые по большей части состоят из патологического белка – неправильно свернутого нерастворимо- го α-синуклеина (α-син), поэтому БП часто называют синуклеинопатией. Синтез пато- логического синуклеина связывают с целым рядом мутаций, а также с посттрансля- ционными изменениями, в результате, например, гиперфосфорилирования. С помо- щью окрашивания телец Леви Heiko Braak удалось идентифицировать пораженные нейроны не только в черной субстанции (ЧС), но и по всему мозгу, включая вегета- тивную нервную систему. изучение образцов мозга сотен пациентов с БП показало, что патологический процесс распространялся у всех больных относительно одина- ково. На основании этого было предложено выделять шесть патоморфологических стадий распространения заболевания от нижних отделов ствола и обонятельных лу- ковиц до коры головного мозга – стадии по Braak. На современном этапе показано, что нейродегенерация начинается еще ниже, с периферической, в частности, энтери- ческой нервной системы.
Предполагается, что агрегаты патологического α-син оказывают пагубное влияние на нейроны, их образование может инициировать передачу токсичного α-син от по- раженных клеток к соседним здоровым клеткам «прионоподобным» способом, в ре- зультате формируется каскадное образование телец Леви, приводящее к гибели ней- ронов и распространению нейродегенерации. Любая проблема внутри или вне клет- ки, которая приводит к более высокой секреции α-син, может оказаться губитель- ной для нейронов и может быть передана соседним клеткам. Существует гипотеза, что накопление α-син у пациентов с БП начинается в кишечной нервной системе, ко- торая находится в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); α-син, про- дуцируемый в ЖКТ, распространяется через блуждающий нерв в мозг, что свидетель- ствует о значительной роли в развитии БП взаимодействия по оси «кишечник – мозг». Следовательно, мониторинг возникновения БП, диагностика ранней стадии заболе- вания, способность отличать его от других синдромов паркинсонизма, мониторинг реакции на лечение и прогрессирование – все это требует выявления надежных био- химических и нейровизуализационных маркеров.
Нейрохимические биомаркеры БП, которые в настоящее время считаются пер- спективными, включают следующие вещества и/или процессы:
α-синуклеин, который находится в агрегированной и фибриллярной форме, привле- кает значительное внимание в качестве потенциального молекулярного биомаркера БП; α-син преимущественно экспрессируется в мозге в неокортексе, гиппокампе, ЧС, таламусе и мозжечке и обнаруживается в тельцах Леви, он кодируется геном SNCA. Преобладающей формой α-син является полноразмерный белок, но описаны и дру- гие, более короткие изоформы. Важно, что укорочение С-конца α-син вызывает агре- гацию, и предполагается, что модификации С-конца могут быть вовлечены в патоло- гию α-син. изменения уровня α-син были зарегистрированы в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и плазме пациентов с БП. Как уже говорилось выше, α-син может секретироваться во внеклеточное пространство мозга и распространяться прионо- подобным способом, достигая высокой концентрации, что может повреждать здоро- вые нейроны. Предполагается, что α-син может проходить через гемато-энцефаличе- ский барьер (ГЭБ). Эта внеклеточная форма белка может быть обнаружена в жидко- стях организма человека, включая кровь и ЦСЖ, более того, недавние исследования показали изменения уровня α-син в плазме крови у пациентов с БП.
Орексин (гипокретин) – нейропептидный гормон, секретируется латеральными и задними нейронами гипоталамуса, регулирует многие физиологические функции, в том числе цикл «сон – бодрствование», сердечно-сосудистые реакции. Концентра- ция орексина А у пациентов с БП ниже, чем у здоровых людей, а его уровень связан с тяжестью заболевания (чем тяжелее заболевание, тем больше потеря гипокрети- новых нейронов и ниже уровни орексинов в ЦСЖ). На поздних стадиях БП снижение уровня орексинов из-за потери гипокретиновых нейронов гипоталамуса может быть причиной дневной сонливости и нарколепсии, при этом наблюдаются повышенные уровни глиального фибриллярного кислого протеина в ЦСЖ, что, по-видимому, явля- ется причиной снижения уровней орексинов.
Глиальный фибриллярный кислотный протеин (GFAP) – это белок цитоскелета, кото- рый экспрессируется главным образом в астроцитах, его уровень при БП повышен, часто обнаруживаются гипофосфорилирование и сверхэкспрессия данного бел- ка, что, вероятно, играет роль в патогенезе заболевания. Астроциты могут влиять на прогрессирование БП путем производства провоспалительных цитокинов, кото- рые повреждают дофаминергические нейроны.
8-гидрокси-2′-дезоксигуанозин (8-OHdG) – биомаркер окислительного стресса и по- вреждения ядерной или митохондриальной ДНК. При БП обнаруживается повыше- ние его уровня в сыворотке крови и ЦСЖ пациентов, а в опытах на животных показа- но, что стадия БП напрямую связана с его уровнем в моче. 8-OHdG может рассматри- ваться в качестве потенциального биомаркера БП, однако следует помнить, что это маркер окислительного повреждения ДНК, которое наблюдается при многих заболе- ваниях, поэтому его специфичность весьма ограничена.
Периферическая активность протеасом и каспазы (протеасомы ответственны за разрушение и удаление нежелательных и неправильно свернутых белков из клет- ки). При БП-мутациях нарушенная протеасомная активность может приводить к на- коплению агрегированного α-син и предположительно связана с формированием телец Леви. На развернутых стадиях БП тяжесть и продолжительность заболевания коррелируют со сниженной активностью протеасомы 20S и повышенной активно- стью каспазы 3, так что эти протеасомные и каспазные компоненты также могут рас- сматриваться как потенциальные биомаркеры БП.
Дофамин, дофаминовые рецепторы и активность транспортера дофамина. Дофа- мин (катехоламиновый нейротрансмиттер) секретируется ЧС, гипоталамусом и не- которыми другими областями мозга, при БП потеря дофаминергических нейронов приводит к снижению уровня дофамина. Транспортер дофамина (DAT) контролирует уровень дофамина, облегчая его обратный захват в цитозоль. Свободный дофамин токсичен для нейронов (его окисление создает ядовитые реактивные хиноны), и ве- зикулярный транспортер моноаминов сохраняет избыток дофамина в везикулах. Та- ким образом, любое изменение уровня дофамина или DAT может быть индикатором БП. Кроме того, дофамин активирует пять типов рецепторов (ДР1-5), а степень тяже- сти БП связана со сниженной экспрессией рецептора дофамина типа 3, следователь- но, ДР3 также может рассматриваться как потенциальный биомаркер БП. 3-метокси-4-гидроксифенилгликоль (биогенного метаболита амина и норэпинефри- на) сыворотки крови и ЦСЖ может быть полезен для выявления БП и дифференци- альной диагностики ряда нейродегенеративных заболеваний, таких как деменция с тельцами Леви (ДТЛ), БА и пр. Данный метод считается многообещающим, посколь- ку α-син оказывает влияние на голубое пятно на более ранней стадии, чем на ЧС. 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота (метаболит дофамина). ее низкая концентра- ция в ЦСЖ характерна для доклинической стадии БП и позволяет определить груп- пу риска среди здоровых людей. Кроме того, согласно недавней «гипотезе катех- олальдегида», БП может развиваться, когда олигомеризуется 3,4-дигидроксифенил- ацетальдегид и агрегирует α-syn, обеспечивая связь между синуклеинопатией и по- терей катехоламиновых нейронов при ДТЛ. Таким образом, это вещество также мо- жет быть биомаркером.
Aполипопротеин A1 (AпoA1) синтезируется в основном печенью и тонкой кишкой и отвечает за сбор дополнительного холестерина из клеток, вместе с АпoE участвует в транспорте липидов в мозге. В ЦСЖ пациентов с БП обнаруживается более низкий уровень одной изоформы АпoA1, что дает повод рассматривать его как потенциаль- ный биомаркер БП. AпoA1 необходим для транспортировки холестерина в мозг, ве- роятно, он проходит через ГЭБ и вносит свой вклад в защитную роль липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). При БП более низкий уровень АпоА1 означает меньшую эффективность ЛПВП и редукцию функции холестерина в мозге.
МикрорНК – это короткие, в 21–24 нуклеотида, некодирующие молекулы РНК, регули- рующие экспрессию генов после транскрипции, они способны проникать через ГЭБ и присутствуют в ЦСЖ и крови в свободном виде и в экзосомах. На основе микроРНК недавно была определена панель биомаркеров для ранней диагностики БП. Анализ показал ее высокую прогностическую ценность с диагностической чувствительно- стью 90%. Включение α-син в анализ дополнительно повышает надежность панели на основе микроРНК. Несколько групп исследователей подтвердили эти результаты, что дает надежду на прорыв в создании новых диагностических и терапевтических подходов к БП.
Кроме указанного выше, при БП существует еще множество сдвигов в метаболиче- ском профиле тканей и биологических жидкостей, которые можно рассматривать в качестве биомаркеров данного заболевания. Например, у пациентов с БП и у животных моделей описываются повышение уровня лактата в стриатуме и снижение соотношения N-ацетиласпартат/креатин на развернутых стадиях БП, происходят изменения в метаболизме аланина, аминокислот с разветвленной цепью и жирных кислот (свидетельства митохондриальной дисфункции при БП). нейровизуализационные маркеры БП. Современные технологии позволяют об- наруживать специфические аномалии головного мозга и периферической нерв- ной системы у пациентов с БП, используются различные методы нейровизуализа- ции: транскраниальная сонография в B-режиме (TCS), диффузионно-взвешенная МРТ (DWI), сканирование с помощью позитронной эмиссионной томографии (PET) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), миокардиальная сцинтиграфия (MIBG) и пр.
транскраниальная сонография в B-режиме является недорогим и общедоступным методом, с помощью которого уже на ранних стадиях БП определяется характер- ная гиперэхогенность ЧС, связанная с повышенным уровнем железа и глиозом в данной области. Повышенный уровень железа при БП может быть вызван изме- нением проницаемости ГЭБ, увеличением количества железо-переносящих рецеп- торов, включая рецепторы трансферрина ГЭБ, и железо-связывающих рецепторов нейронов.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) с высоким разрешением может обна- ружить структурные аномалии, например, уменьшенный объем хвостатого ядра и скорлупы у пациентов с БП. DWI МРТ измеряет скорость диффузии воды через ткань для определения структурных деталей этой ткани. Более высокая диффузия означает большую подвижность молекул воды, что может быть связано с гибелью клеток и уменьшением объема рассматриваемой области. Этот метод позволяет на ранней стадии дифференцировать БП от мультисистемной атрофии (МСА), про- грессирующего надъядерного паралича (ПНП), симптоматических форм паркин- сонизма. Однако надо отметить, что МРТ может контролировать только анатомию и структуру органа.
Сканирование с помощью позитронной эмиссионной томографии (PET) и однофо- тонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) с использованием ком- пьютерных методов создания 3D-изображений и применением различных радио- индикаторов позволяет оценить функционирование определенных областей мозга на самых ранних стадиях БП. Например, возможно отследить дегенерацию преси- наптических окончаний в дофаминергических нейронах путем диагностики сниже- ния дофаминового транспортера в головном мозге (DAT SPECT), посмотреть плот- ность дофаминовых D2-рецепторов, определить плотности везикул, переносящих ацетилхолин (у здоровых людей он находится в равновесии с дофамином, а при БП происходит его относительное повышение). Так, установлено снижение везикуляр- ных переносчиков АХ в теменных и затылочных долях у пациентов с БП без демен- ции и снижение везикулярных переносчиков АХ во всех долях коры головного мозга у пациентов с БП с деменцией. С помощью PET-радиомаркера можно контролиро- вать уровень активности ацетилхолинэстеразы (она в большей степени уменьшается при БП с деменцией, чем при БП без деменции).
Миокардиальная сцинтиграфия (MIBG) позволяет оценить состояние симпатической нервной системы сердца и выявляет ее патологию еще на доклинических стадиях БП, дифференцирует БП с МСА и с ДТЛ.
Генетические маркеры БП. С генетической точки зрения БП – гетерогенное заболе- вание, которое в 10–15% случаев может наследоваться по моногенному аутосомно- му типу, но в большинстве случаев носит спорадический характер, т. е. обусловлено сложным взаимодействием между генами и факторами окружающей среды идентифицировано 7 генов, вовлеченных в патогенез моногенных форм БП: PARK2, SNCA, PINK1, PARK7, LRRK2, UCHL1, ATP13A2. Ведется активная работа по изучению ге- нетических факторов более частой спорадической формы БП: показано, что мутации в гене PARK2 вносят существенный вклад в развитие спорадической формы БП, осо- бенно с ранним началом; выявлен ряд потенциальных кандидатных генов (SLC6A3, MAPT, ST13, GSK3B, GBA и др.), возможно, вовлеченных в патогенез БП и влияющих на риск ее развития; изучается транскриптом при поздних стадиях БП в патанатоми- ческих образцах тканей мозга; проводится оценка относительных уровней мРНК ис- следуемых генов в периферической крови. Дальнейшая работа по анализу полимор- физмов и мутаций генов, вовлеченных в патогенез БП, а также по изменению экс- прессии генов-кандидатов позволит лучше понять причины и механизмы развития заболевания и разработать молекулярно-генетические тесты для определения ри- ска развития и ранней диагностики БП.
Доклиническая диагностика БП даст нам возможность начинать терапию нейродеге- нерации на самых ранних ее стадиях, не дожидаясь развития симптоматики, и, таким образом, фактически предотвратить заболевание. Для этого необходимо создание принципиально новых лекарственных средств, обладающих нейропротекторным действием на дофаминергическую систему.
Последние десять лет активно развивалась и достигла успехов генная терапия БП, однако она все еще находится на стадии разработки, ведутся исследования по разра- ботке различных нейропротекторных и антиапоптозных препаратов, нейрональной трансплантации и введению стволовых клеток, созданию вакцин и моноклональных антител, способных связывать и выводить патологический α-синуклеин, и т.п. Такая масштабная работа вселяет надежды на разработку в скором времени методов ран- ней патогенетической терапии БП. Терапия БП на всех стадиях должна включать ней- ропротекторное и симптоматическое лечение и основываться на комплексном пер- сонализированном подходе с использованием фармакологических и нелекарствен- ных методов (медико-социальная реабилитация, лечебная физкультура, нейрохи- рургия и пр.).
Персонализированная превентивная медицина
из приведенного выше примера попыток выделить экологические факторы риска БП видно, что выяснение генно-экологических взаимодействий при неинфекцион- ных заболеваниях и выявление ранних биологических диагностических маркеров является трудной задачей, но оно необходимо для профилактической медицины. Основывать профилактику исключительно на геномных факторах затруднитель- но, поскольку геномная информация зародышевых клеток остается неизменной на протяжении всей жизни человека. Экологические факторы, такие как личные привычки и образ жизни (диета, физические упражнения и т. п.), могут быть скор- ректированы. именно на этом, прежде всего, и должны основываться профилак- тические вмешательства. Коррекция образа жизни будет в центре внимания про- филактической медицины всегда, даже в эпоху геномной медицины. и в этом клю- че информация о генно-экологических взаимодействиях имеет большой потенци- ал для точной профилактики заболеваний. Например, одной из задач получения информации о генно-экологических взаимодействиях является определение пра- вильного образа жизни для конкретного индивидуума, на который должно быть нацелено вмешательство.
Крупномасштабные геномные исследования, как, например, «genome-wide association studies» (GWAS), выявляют только ассоциацию геномных вариаций и на- чала неинфекционного заболевания, информацию о необходимых профилактиче- ских вмешательствах такие исследования не несут. Следовательно, лицам с гене- тическими вариациями высокого риска, идентифицированными при GWAS, будут предложены только общие рекомендации в области питания и физических упраж- нений. Анализ генно-экологических взаимодействий может обеспечить более практическую и точную информацию. Например, выяснение комбинаций опреде- ленных генетических вариаций и конкретной пищи или питательных веществ (бел- ков, витаминов, минералов и пр.), которые увеличивают или уменьшают риск раз- вития заболевания. Эти данные позволят создавать индивидуальные для каждого человека программы профилактики. Соответственно, по сравнению с общими ре- комендациями по диете или физиотерапии будут даваться более конкретные и эф- фективные в плане профилактики инструкции, основанные на результатах иссле- дований генно-экологического взаимодействия.
На сегодняшний день большие надежды в плане получения важных результатов ген- но-экологических взаимодействий возлагаются на крупномасштабные проспектив- ные когортные исследования. Но существует ряд задач, которые нужно решить:
• Выявление «недостающей наследуемости комплексного заболевания». Генети-
ческие варианты, обнаруженные в GWAS, могут объяснить лишь небольшую до- лю риска начала заболевания, поскольку GWAS эффективно идентифицируют только варианты с частотой > 5%, связанные с распространенными заболевани- ями, тогда как низкочастотные варианты (0,01–0,05%) остаются не обнаружен- ными, что объясняет значительную часть «недостающей наследуемости». В бу- дущем планируется генно-экологический анализ взаимодействия низкочастот- ных генных вариантов и факторов окружающей среды, который, безусловно, потребует обработки и анализа огромных объемов данных и новых технологий.
• Определение стратегии применения результатов генно-экологических взаимо- действий. Вся информация о генно-экологических взаимодействиях не сможет быть использована в профилактической медицине, даже если она статистически значима (например, невозможно изменить климат и прочие глобальные показа- тели). Наиболее реальна разработка программ профилактических вмешательств, направленных на улучшение факторов, поддающихся коррекции, – личные привычки, образ жизни. Первичная профилактика должна основываться прежде всего
на этом.
• Разработка эффективных, индивидуализированных программ так называемой пер-
сонализированной превентивной медицины, для чего необходимы проспектив-
ные исследования, сравнивающие эти программы.
Безусловно, персонализированная профилактическая медицина связана с более высо- кими затратами, чем обычная профилактическая медицина. Расходы на генетические исследования значительно выше, чем на рутинные анализы крови, мочи, рентгено- графию, кардиографию и медицинский осмотр. Грамотность населения и понимание значения геномной информации имеет решающее значение для внедрения персона- лизированной профилактической медицины. Поэтому необходимы образовательные мероприятия, касающиеся «генетической грамотности» населения, особенно пациен- тов, которым рекомендуются профилактические вмешательства, связанные с высоки- ми дополнительными расходами. Следовательно, предстоит выделение групп населе- ния, в которых профилактическая медицина может быть экономически эффективной.

Список литературы
1. Angot E., Brundin P. Dissecting the potential molecular mechanisms underlying alpha-synuclein cell-to-cell transfer in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2009;15 (Suppl. 3):143–147.
2. Arshad A.R., Sulaiman S.A., Saperi A.A., Jamal R. et al. MicroRNAs and Target Genes As Biomarkers for the Diagnosis of Early Onset of Parkinson Disease. Front Mol Neurosci. 2017;10:352.
3. Bellou V., Belbasis L., Tzoulaki I., Evangelou E., Ioannidis J. Environmental risk factors and Parkinson’s disease: an umbrella review of meta-analyses. Parkinsonism Relat Disord. 2016;23:1–9.
4. Bentea E., Verbruggen L., Massie A. The proteasome inhibition model of Parkinson’s disease. J Parkinsons Dis. 2017;7:31–63.
5. Blandini F., Sinforiani E., Pacchetti C., Samuele A. et al. Peripheral proteasome and caspase activity in Parkin- son disease and Alzheimer disease. Neurology. 2006;66:529–534.
6. Brooks D.J. Molecular imaging of dopamine transporters. Ageing Res Rev. 2016;30:114–121.
7. Cannon J.R., Greenamyre J.T. Gene-environment interactions in Parkinson’s disease: specific evidence in hu-
mans and mammalian models. Neurobiol Dis. 2013;57 (9):38–46.
8. Carloni M., Nasuti C., Fedeli D., Montani M. et al. Early life permethrin exposure induces long-term brain
changes in Nurr1, NF-kB and Nrf-2. Brain Res. 2013;1515:19–28.
9. Carloni M., Nasuti C., Fedeli D., Montani M. et al. The impact of early life permethrin exposure on development
of neurodegeneration in adulthood. Exp. Gerontol. 2012;47:60–66.
10. Chen P., Chakraborty S., Peres T.V., Bowman A.B., Aschner M. Manganese-induced Neurotoxicity: From C. el-
egans to Humans. Toxicol Res (Camb). 2015;4 (2):191–202.
11. Clairembault T., Kamphuis W., Leclair-Visonneau L., Rolli-Derkinderen M. et al. Enteric GFAP expression and
phosphorylation in Parkinson’s disease. J. Neurochem. 2014;130:805–815.
12. Di Lorenzo F. Iron and Parkinson’s disease. Neuro Endocrinol Lett. 2015;36 (1):24–27.
13. Dos Santos M.C.T., Barreto-Sanz M.A., Correia B.R.S., Bell R. et al. miRNA-based signatures in cerebrospinal
fluid as potential diagnostic tools for early stage Parkinson’s disease. Oncotarget. 2018;9 (25):17455–17465.
14. Emamzadeh F.N. Alpha-synuclein structure, functions, and interactions. J Res Med Sci. 2016;21:29.
24

15. Emamzadeh F.N. Role of Apolipoproteins and α-Synuclein in Parkinson’s Disease. J Mol Neurosci. 2017;62 (3- 4):344–355.
16. Emamzadeh F.N., Surguchov A. Parkinson’s Disease: Biomarkers, Treatment and Risk Factors. Front Neurosci. 2018;12:612.
17. Goldstein D.S., Holmes C., Lopez G.J., Wu T., Sharabi Y. Cerebrospinal fluid biomarkers of central dopamine deficiency predict Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2018;50:108–112.
18. Goldstein D.S. Sympathetic neuroimaging. Handb Clin Neurol. 2013;117:365–370.
19. Hare D., Ayton S., Bush A., Lei P. A delicate balance: Iron metabolism and diseases of the brain. Front Aging
Neurosci. 2013;5:34.
20. Havelund J.F., Heegaard N.H.H., Færgeman N.J.K., Gramsbergen J.B. Biomarker Research in Parkinson’s Dis-
ease Using Metabolite Profiling. Metabolites. 2017;7 (3).
21. Hely M.A., Reid W.G., Adena M.A. et al. The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability
of dementia at 20 years. Mov Disord. 2008;6:837–844.
22. Hiroto Narimatsu. Gene – Environment Interactions in Preventive Medicine: Current Status and Expectations
for the Future. Int J Mol Sci. 2017 Feb;18 (2):302.
23. Hong Z., Shi M., Chung K.A., Quinn J.F. et al. DJ-1 and alpha-synuclein in human cerebrospinal fluid as bio-
markers of Parkinson’s disease. Brain. 2010;133 (Pt 3):713–726.
24. Imperatore R., Palomba L., Cristino L. Role of Orexin-a in hypertension and obesity. Curr. Hypertens. Rep.
2017;19:34.
25. Khachaturian Z.S., Petersen R.C., Snyder P.J., Khachaturian A.S. et al. Developing a global strategy to prevent
Alzheimer’s disease: Leon Thal Symposium 2010. Alzheimers Dement. 2011 Mar;7 (2):127–132.
26. Kikuchi Y., Yasuhara T., Agari T., Kondo A., Kuramoto S., Kameda M. et al. Urinary 8-OHdG elevations in a par- tial lesion rat model of Parkinson’s disease correlate with behavioral symptoms and nigrostriatal dopaminer-
gic depletion. J Cell Physiol. 2011;226:1390–1398.
27. Liddle R.A. Parkinson’s disease from the gut. Brain Res. 2018;1693 (Pt B):201–206.
28. Luk K.C., Kehm V., Carroll J., Zhang B. et al. Pathological α-synuclein transmission initiates parkinson-like
neurodegeneration in non-transgenic mice. Science. 2012;16:949–953.
29. Manolio T.A., Collins F.S., Cox N.J., Goldstein D.B. et al. Finding the missing heritability of complex diseases.
Nature. 2009;461:747–753.
30. Manolio T.A., Bailey-Wilson J.E., Collins F.S. Genes, environment and the value of prospective cohort studies.
Nat Rev Genet. 2006;7 (10):812–820.
31. Manolio T.A. Genomewide association studies and assessment of the risk of disease. N Engl J Med. 2010;363
(2):166–176.
32. Masuda-Suzukake M., Nonaka T., Hosokawa M., Oikawa T. et al. Prion-like spreading of pathological
α-synuclein in brain. Brain. 2013;136 (Pt 4):1128–1138.
33. McCarthy M.I., Abecasis G.R., Cardon L.R., Goldstein D.B. et al. Genome-wide association studies for complex
traits: consensus, uncertainty and challenges. Nat Rev Genet. 2008 May;9 (5):356–369.
34. Nasuti C., Carloni M., Fedeli D., Gabbianelli R. et al. Effects of early life permethrin exposure on spatial working memory and on monoamine levels in different brain areas of pre-senescent rats. Toxicology. 2013;303:162–168.
35. Niethammer M., Feigin A., Eidelberg D. Functional neuroimaging in Parkinson’s disease. Cold Spring Harb
Perspect Med. 2012 May;2 (5):a009274.
36. Sui Y.T., Bullock K.M., Erickson M.A., Zhang J., Banks W.A. Alpha synuclein is transported into and out of the
brain by the blood-brain barrier. Peptides. 2014;62:197–202.
Междисциплинарная неврология
25

37. Rappold P.M., Tieu K. Astrocytes and therapeutics for Parkinson’s disease. Neurotherapeutics. 2010;7:413– 423.
38. Ratner M.H., Farb D.H., Ozer J., Feldman R.G., Durso R. Younger age at onset of sporadic Parkinson’s disease among subjects occupationally exposed to metals and pesticides. Interdiscip Toxicol. 2014;7 (3):123–133.
39. Saeed U., Compagnone J., Aviv R.I., Strafella A.P. et al. Imaging biomarkers in Parkinson’s disease and Parkin- sonian syndromes: current and emerging concepts. Transl Neurodegener. 2017;6:8.
40. Schmid A.W., Fauvet B., Moniatte M., Lashuel H.A. Alpha-synuclein post-translational modifications as poten- tial biomarkers for Parkinson disease and other synucleinopathies. Mol Cell Proteomics. 2013;12:3543–3558.
41. Seraji-Bozorgzad N., Bao F., George E., Krstevska S. et al. Longitudinal study of the substantia nigra in Parkin-
son disease: A high-field (1) H-MR spectroscopy imaging study. Mov Disord. 2015;30 (10):1400–1404.
42. Shadrina M.I., Slominsky P.A., Limborska S.A. Chapter 6. Molecular Mechanisms of Pathogenesis of Parkin-
son’s disease. Int Rev Cell Mol Biol. 2010;281:229–266.
43. Siderowf A., Aarsland D., Mollenhauer B., Goldman J.G., Ravina B. Biomarkers for cognitive impairment in
Lewy body disorders: status and relevance for clinical trials. Mov Disord. 2018;33:528–536.
44. Simon D.K., Simuni T., Elm J., Clark-Matott J., Graebner A.K., Baker L. Peripheral biomarkers of Parkinson’s
disease progression and Pioglitazone effects. J Parkinsons Dis. 2015;4:731–736.
45. Skoloudík D., Jelínková M., Blahuta J., Cermák P. et al. Transcranial sonography of the substantia nigra: digital
image analysis. AJNR Am J Neuroradiol. 2014 Dec; 35 (12):2273–2278.
46. Solomon A., Mangialasche F., Edo R., Andrieu S. et al. Advances in the prevention of Alzheimer’s disease and
dementia. J Intern Med. 2014;275 (3):229–250.
47. Steiner J.A., Quansah E., Brundin P. The concept of alpha-synuclein as a prion-like protein: ten years after. Cell
Tissue Res. 2018;373:161–173.
48. Surguchov A. Intracellular dynamics of synucleins: here, there and everywhere. Int Rev Cell Mol Biol.
2015;320:103–169.
49. Swanson C.R., Berlyand Y., Xie S.X., Alcalay R.N. et al. Plasma apolipoprotein A1 associates with age at onset
and motor severity in early Parkinson’s disease patients. Mov Disord. 2015;30 (12):1648–1656.
50. Takahashi Y., Kanbayashi T., Hoshikawa M., Imanishi A. et al. Relationship of orexin (hypocretin) system and
astrocyte activation in Parkinson’s disease with hypersomnolence. Sleep Biol. Rhythms. 2015;13:252–260.
51. Valdés P., Schneider B.L. Gene Therapy: A Promising Approach for Neuroprotection in Parkinson’s Disease?
Front Neuroanat. 2016;10:123.
52. Van der Zee S., Vermeiren Y., Fransen E., Van Dam D., Aerts T., Gerritsen M.J. et al. Monoaminergic markers
across the cognitive spectrum of Lewy body disease. J Parkinsons Dis. 2018;8:71–84.
53. Venda L.L., Cragg S.J., Buchman V.L., Wade-Martins R. α-Synuclein and dopamine at the crossroads of Parkin-
son’s disease. Trends Neurosci. 2010;33:559–568.
54. Vermeiren Y., De Deyn P.P. Targeting the norepinephrinergic system in Parkinson’s disease and related disor-
ders: the locus coeruleus story. Neurochem Int. 2017;102:22–32.
55. Vitali C., Wellington C.L., Calabresi L. HDL and cholesterol handling in the brain.Cardiovasc Res. 2014;103
(3):405–413.
56. Wang A., Costello S., Cockburn M., Zhang X., Bronstein J., Ritz B. Parkinson’s disease risk from ambient expo-
sure to pesticides. Eur J Epidemiol. 2011;26 (7):547–555.
Статьи по теме