Роль питания и симбиотической микробиоты в эпигенетике нейродегенеративных заболеваний (часть 2)

Эпигенетика и ее роль в нейродегенерации

Эпигенетические изменения, возникающие в ответ на различные средовые воздействия, могут как носить адаптивный характер, так и служить фактором риска различных заболеваний, в том числе хронических нейродегенеративных заболеваний (Вайсерман, 2011; Abdolmaleky et al., 2008; Mastroenl et al., 2009; Wang et al, 2008; Lovrecic et al., 2013; Coppede, 2014). Исследование препаратов фронтального кортекса, взятых от умерших больных шизофренией и маниакально-депрессивным психозом, позволило выявить различия в метилировании определенных генов в тех локусах мозга, которые ответственны за работу глутаматергических и ГАМКергических систем. Изменение ДНК метилирования обнаружено в клетках головного мозга больных, умерших от болезни Альцгеймера (Chouliaris et al., 2013). У них же выявлены также сниженные уровни ацетилирования Н3 гистонов и повышенные уровни гистондеацитилаз в височной области мозга, что приводило к повышенному фосфорилированию хроматина генов в нейронах гипокампуса, ответственных за обучение и память (Zhang et al., 2012; Graff et al., 2012; Lovrecic et al., 2013). Метилирование промоторных областей генов часто идет параллельно с процессам деацетилирования гистонов (Berger, 2007). Это свидетельствует о том, что оба указанных эпигеномных механизма могут быть ответственны за остановку процессов транскрипции, резко повышающих риск нйродегенеративных заболеваний. В мозговой ткани лиц, страдающих болезнью Альцгеймера, выявлено нарушение регуляторной активности нескольких микроРНК; страдающих болезнью Паркинсона — различная экспрессия допаминергических нейронспецифических микроРНК-133b, а также других микроРНК (miR-7, −10a, −10b, −212, −132, −495) (Lovrecic et al., 2013). Представленные данные позволяют прийти к заключению, что нарушение функционирования эпигенетических механизмов может быть причиной перехода человека от состояния здоровья к различным болезням цивилизации, в том числе и к нейродегенеративным заболеваниям.

Основные участники эпигеномного программирования

Главными источниками большинства перечисленных выше макро- и микронутриентов, кофакторов и регуляторов метаболических реакций организма являются пища и симбиотическая кишечная микрофлора (Шендеров, 2008, 2013; Landecker, 2011; Shenderov, Midtvedt, 2014). К настоящему времени из пищевого сырья и продуктов питания выделены и охарактеризованы более 20 тысяч разнообразных биологически активных низкомолекулярных соединений различной химической природы, принадлежащие десяткам категорий функциональных соединений (пищевые волокна, изопреноиды, витамины, олигосахариды, сахароспирты, молочнокислые и бифидобактерии, фосфолипиды, холины, аминокислоты, пептиды, протеины, нуклеиновые кислоты, макро- и микробиоэлементы, гликозиды, полиненасыщенные жирные кислоты и другие антиоксиданты, спирты, цитамины, органические кислоты, растительные энзимы, другие фитосоединения, лектины и т.д.) (Шендеров, 2008). Долгое время считалось, что единственным источником многочисленных низкомолекулярных биоактивных молекул являются только пищевые продукты. Однако исследования последних лет показали, что симбиотическая кишечная микрофлора также принимает активное участие в метаболизации большого количества растительных поли- и олигосахаридов, животных и эндогенных (клеточных и микробных) белков, других соединений различной природы, эндогенном синтезе и рециркуляции многих макро- и микронутриентов, сигнальных молекул, регуляторов взаимоотношений эукариотических и прокариотических клеток человека. Ежегодно в нижних отделах подвздошной и в толстой кишке взрослого человека бактериальной деградации подвергается от 50 до 100 кг субстратов пищевого, эндогенного и микробного происхождения (Шендеров, 2008). Напомним, что ежедневно в организме человека умирает более 10 миллиардов клеток (Heemels et al., 2000), низкомолекулярные компоненты которых после аутолитической деструкции в эукариотических клетках или ферментации кишечными бактериями возвращаются в метаболический цикл макроорганизма, во многом компенсируя хронический дефицит их поступления с пищевыми продуктами. Список соединений микробного происхождения в пищеварительном тракте также включает десятки и сотни соединений с различной функциональной активностью (полисахариды, липополисахариды, коротко-цепочечные жирные кислоты, другие жирные и органические кислоты, холестерин и его микробные дериваты, гликаны, алкоголи, изопреноиды, витамины, лектины, биосурфактаны, ростовые факторы, амины, полиамины, газы и многие другие) (Midtvedt, 1999; Шендеров, 2008; Shenderov, 2012). Более 36% низкомолекулярных соединений, обнаруживаемых в крови, также имеют микробное происхождение. Многие из этих соединений пищевого и микробного происхождения, имеющие различную химическую природу, служат не только источником энергии, пластического материала, кофакторами всех метаболических процессов в организме, но также являются универсальными регуляторами внутри и межпопуляционной информационной коммуникации у любых живых организмов вне зависимости от уровня их эволюционной и структурной организации. Обсуждаемые функциональные ингредиенты являются предшественниками или обязательными участниками синтеза и проявлений функциональной активности медиаторов нервных, гуморальных, иммунных, окислительно-восстановительных реакций и других процессов, обеспечивающих работу всех физиологических систем, течение метаболических и поведенческих реакций (Шендеров, 2008; Shenderov, 2012; Oleskin et al., 2014). Например, для нормального синтеза оксида азота (NO) и проявления его эффектов (эндотелиальный спазмолитический фактор, медиатор иммунных ответов, нейротрансмиттер, цитотоксический свободный радикал, сигнальная молекула) требуется обязательное присутствие в организме определенных ферментов, L-аргинина и некоторых других аминокислот, глюкозы, фруктозы, холестерина, ряда жирных кислот, витаминов, фитоэстрогенов, этанола и полифенолов (Wu, Meininger, 2002). Для образования коэнзима Q10 (важнейший участник электронного транспорта и окислительного фосфорилирования в митохондриях, протектор липидов всех клеточных мембран, нуклеиновых кислот и белков от окислительной модификации активными формами кислорода) необходимо наличие в организме достаточных количеств тирозина, витаминов В2, В3, В6, В12, С, фолиевой и пантотеновой кислот, ряда микроэлементов. В метаболизации этого коэнзима принимает активное участие также витамин Е. С возрастом, при интенсивных нагрузках, оксидативном стрессе, различных заболеваниях, несбалансированном питании, микроэкологических нарушениях в пищеварительном тракте недостаток участвующих в синтезе NO или коэнзима Q10 витаминов, минералов, аминокислот влияет на их количество и активность критическим образом (Soballe, Poole, 1999; Антиоксидантный препарат Кудесан, 2007). Продукция мелатонина, важнейшего эндогенного адаптогена с широким спектром положительных эффектов на организм, лимитируется поступлением в организм из пищи и эндогенных источников (микробный синтез) аминокислоты триптофана (Комаров и др., 2004). Подобных примеров участия тех или иных функциональных ингредиентов пищевого, эндогенного и/или микробного происхождения в синтезе и проявлениях активности разнообразных нейротрансмиттеров, гормонов, цитокинов и других медиаторов многочисленных метаболических и иммунных реакций организма человека можно привести достаточно много. Накоплены многочисленные данные, свидетельствующие о том, что функциональные ингредиенты пищевого, эндогенного и микробного происхождения способны также активно вмешиваться в транскрипцию генов, стабильность матричных ДНК, их трансляцию и эпигеномную посттрансляционную модификацию белков. Так, полиненасыщенные жирныe кислоты и их различные метаболиты способны напрямую влиять на транскрипцию и трансляцию генов через взаимодействие с ядерными рецепторами и медиаторами транскрипции (Sampath, Ntambi, 2005; Campoy et al., 2012). Присутствие глюкозы, глютатион пероксидазы стабилизирует иРНК, несущую информацию о синтезе синтетазы жирных кислот; ионы железа в зависимости от концентрации различным образом влияют на стабильность трансферринового рецептора соответствующей иРНК. Дефицит определенных аминокислот нарушает синтез белков в рибосомах из-за блокирования связывания иРНК с рибосомами и нарушения считывания с иРНК соответствующей информации. Посттрансляционная модификация многих белков за счет процессов протеолитического расщепления, фосфорилирования/дефосфорилирования, ацетилирования, ацилирования, метилирования, гликозилирования и других также связана с присутствием соответствующих регуляторных пищевых или микробных компонентов. Дефекты в посттрансляционных механизмах могут приводить к существенным изменениям в функциях, биохимических и поведенческих реакциях различных клеток, тканей, органов и всего организма. Хорошо известно, что те или иные минералы или витамины, выступающие в качестве кофакторов при связывании с белками, влияют на превращение неактивного апофермента в активный фермент. Количество последнего и его активность в значительной степени определяется спектром и количественным содержанием этих ингредиентов в организме, а также их физико-химическими и иными характеристиками (Harland, 2005; Doets et al., 2011). Так, при сниженной обеспеченности организма пищевой фолиевой кислотой, витаминами группы В (В2, В6, В12) и гомоцистеином, участников метаболизма одноуглеродных соединений, нарушался синтез S-аденозил-метионина, что сопровождалось низкой степенью метилирования ДНК нервных клеток у лиц, страдающих болезнью Альцгеймера (Coppede, 2010, 2014). Напротив, дополнительное введение в пищевой рацион пожилых людей витаминов группы В замедляло атрофию нервных клеток в определенных областях мозговой ткани, улучшало память и снижало содержание A и уровень фосфорилирования tau-белков (Sung et al., 2013). Сниженные уровни метилирования генов, кодирующих синтез -синуклеина в нескольких областях головного мозга (включая substantia nigra), наблюдаются и у больных со спорадической болезнью Паркинсона. Заметим, что в противоположность фолату, который синтезируется в растениях и микроорганизмах, витамин В12 преимущественно имеет бактериальное происхождение (Krautler, 2005). Микробиота кишечника детей вовлечена в биосинтез фолата de novo; у взрослых в кишечной микробиоте преобладают гены, метаболизирующие пищевой фолат в его восстановленную форму тетрагидрофолат. Кишечная микробиота также вовлечена в биосинтез биотина, тиамина и убихинонов. С возрастом бактериальный синтез фолата уменьшается; напротив микробный биосинтез витамина В12, В7 и В1 увеличивается (Yatsunenko et al., 2012). Эти изменения в микробном биосинтезе витаминов и других кофакторов коррелируют с данными о том, что уровни фолата уменьшаются, а коболамина в крови увеличивается с возрастом человека (Monsen et al., 2003). Ранее уже указывалось, что фолат и коболамин являются кофакторами синтеза S-аденозил-метионина и L-гомоцистеина, ведущих источников метильной группы в эпигеномном метилирования ДНК и гистонов хроматина, а биотин — в эпигеномном биотилировании. На моделях культуры тканей и экспериментальных животных также показано, что при болезни Паркинсона в клетках мозга наблюдается сниженное ацетилирование гистоновых белков (Harrison, Dexter, 2013). Включение в пищевой рацион трансгенных мышей с экспериментальным амиотрофическим боковым склерозом дополнительных количеств S-аденозил-метионина замедляло развитие патологии двигательных нейронов (Suchy et al., 2010). Исследования последних лет показали, что недоедание или переедание у беременных женщин и новорожденных (Simmons, 2011; Jimenez-Chillaron et al., 2012), длительное кормление последних жирной пищей (Relton, Smith, 2010; Jimenez-Chillaron et al., 2012; Engeham et al., 2012; Ng et al., 2010), кормление детей младшего возраста продуктами, дефицитными по белку (Engeham et al., 2012, Jimenez-Chillaron et al., 2012,Carone et al., 2010), или не содержащими в необходимых количествах определенных макро- и микронутриентов (Relton, Smith, 2010; Jimenez-Chillaron et al., 2012), длительное постоянное потребление алкоголя (Relton, Smith, 2010) оказывают отчетливый негативный эффект на формирование эпигеномной программы развития, который сопровождается общими или локальными эпимутациями, модифицирующими экспрессию генов, нарушающих здоровье и, напротив, повышающих риск метаболического дисбаланса и заболеваний в более поздние периоды жизни человека, в том числе и болезни Альцгеймера. С другой стороны, обеспеченность женщин во время беременности и лактации, а также детей в детском и подростковом возрасте пищевым рационом, адекватно обеспечивающим их пищевые потребности, становление и сохранение у них нормальной кишечной микроботы способствуют формированию полноценной индивидуальной эпигеномной программы, что предполагает хорошее здоровье и сниженный риск развития в последующей жизни большинства наиболее распространенных в настоящее время хронических метаболических заболеваний (Shenderov, 2012; Simmons, 2011; Kussmann et al., 2011; Park et al., 2012; Shenderov, 2013; Shenderov, Aleshkin, 2012; Carlin et al., 2013). Известно, что у лиц с болезнью Альцгеймера снижение в мозгу уровня ацетилхолина приводило к ухудшению концентрации внимания и потере памяти. Недостаток дофамина в нейронах определенных областей среднего мозга приводит к полной невозможности совершать активные действия вплоть до развития синдрома Паркинсона. Напротив, его избыток способствует формированию у человека гедонистического поведения и может повышать риск шизофрении. У людей установлена корреляция между социальным уровнем (рангом) и концентрацией серотонина в крови. Амбициозные, энергичные, эгоцентричные, готовые переступить моральные запреты лица характеризуются повышенным уровнем серотонина. В эксперименте показано, что отсутствие или сниженная чувствительность к оксиду азота характеры для мышей-садистов, способных к агрессивному сексу и убийству сородичей. Высказано мнение, что у людей-маньяков и серийных убийц имеется схожая чувствительность к этому нейромедиатору (Олескин, Шендеров, 2013). В последние годы аккумулировано множество данных о том, что различные микроорганизмы способны продуцировать разнообразные нейротрансмиттеры (серотонин, ацетилхолин, дофамин, ГАМК, глутамат, норэпинефрин, оксид азота и др.) в количествах, нередко превышающих содержание этих соединений в сыворотке крови человека. Это подтверждает мнение, согласно которому симбиотическая кишечная микробиота способна активно участвовать в накоплении общего пула соответствующих нейромедиаторов и, как следствие, в регуляции нервно-психической деятельности млекопитающих (Asano et al., 2012; Oleskin et al., 2014). При дисбалансе микробной экологии человека количество нейромедиаторов микробного происхождения может снижаться или увеличиваться, что может отражаться на клинических проявлениях тех или иных нейродегенеративных заболеваний. В развитии последних большое внимание уделяется также микроРНК-интерференции, осуществляемой многочисленными микроРНК, как образуемыми клетками человека, так и имеющими бактериальное происхождение (http://www.themedicalbiochemistrypage.org/gene-regulation.html).

Уже указывалось, что фекальная микробиота у пожилых людей, являясь относительно стабильной, чрезвычайно индивидуальна на видовом и штаммовом уровне и отличается от таковой молодых и взрослых людей. Дисбаланс кишечной микробиоты с возрастом и под влиянием средовых факторов способствует возникновению эндотоксимии из-за резко увеличенного поступления в кровь из кишечного тракта эндотоксинов грамнегативных и мурамилдипептидов грампозитивных бактерий, являющихся мощнейшими индукторами хронического воспаления в организме человека (Сevenini et al., 2013; Hemarajata, Versalovich, 2013; Nibali et al., 2014). Таким образом, здоровье конкретного человека определяется не только генетической предрасположенностью, возрастом, но и эпигенетическими модификациями, разнообразие и степень выраженности которых определяется степенью обеспечения организма человека множеством физиологически активных субстанций, количество и спектр которых связан с пищевым рационом индивидуума и состоянием его симбиотической, прежде всего кишечной, микрофлоры. При этом имеется отчетливое химическое и функциональное сходство между сигнальными молекулами, образуемыми эукариотическими клетками, симбиотическими микроорганизмами и многими функционально активными минорными нутриентами, присутствующими в пищевых продуктах (Shenderov, 2011; Asano et al., 2012). Это означает, что реальный питательный статус человека формируется как за счет своевременного обеспечения человека необходимым набором пищевых ингредиентов, так и координированной работой симбиотической системы «хозяин и его микробиоты».

Основные факторы, определяющие нутритивный статус человека

Несвоевременное восполнение в тканях и клетках нервной системы резервов питательных веществ, кофакторов и сигнальных молекул, участвующих в энергетическом метаболизме, в функционировании митохондрий, в формировании эпигеномной программы развития нервных клеток и синтезе соответствующих нейромедиаторных сигнальных молекул и рецепторов к ним, нередко является пусковым механизмом функциональных нарушений. В условиях прогрессирующего истощения компенсаторных адаптивных резервов эти нарушения ведут в последующем к стойким метаболическим, гемодинамическим, нейрогуморальным, иммунологическим и органным повреждениям. В конечном счете развиваются конкретные метаболические патологические синдромы и заболевания или их совокупность, которые клинически проявляются в виде определенного патологического симптомокомплекса. Чем более глубок и длительнее дефицит определенных физиологически активных ингредиентов в организме, тем быстрее прогрессирует конкретная метаболическая патология, проявлением которой в одних случаях является сердечно-сосудистая недостаточность, в других — атеросклероз, ожирение или сахарный диабет 2-го типа. Большинство нейродегенеративных заболеваний мы также рассматриваем как свое-образное проявление метаболического синдрома. Запускающим механизмом этих заболеваний является длительный дефицит в организме конкретных или множества физиологически активных соединений пищевого и микробного происхождения. Подобный дефицит индуцирует возникновение кратковременных или длительных эпимутаций или модификаций в энергетическом обмене и тесно связанного с ним эпигенетического программирования и репрограммирования нейронов в центральных и периферических отделах нервной системы. Избыточное поступление в нервные клетки несвойственных им повышенных количеств тех или иных химических соединений пищевого, микробного происхождения и/или воздействие на нервную систему токсических биотических и абиотических факторов и агентов окружающей среды также может сопровождаться схожими негативными последствиями для структуры и функций нервных клеток. В связи с этим первичная задача — это установить, истощение каких именно функциональных ингредиентов пищевого, микробного или эндогенного происхождения запускает каскад метаболических реакций, ведущих к структурным и функциональным нарушениям нервных клеток и возникновению конкретного нейродегенеративного заболевания.

Не менее важными являются вопросы, в каких участках мозга и в каком возрасте начинают проявляться негативные последствия дефицита или избытка этих ингредиентов, носят ли они обратимый характер. Тот факт, что согласно прогнозам число метаболических нейродегенеративных заболеваний может утроиться к 2050 году, свидетельствует, что дисбаланс определенных пищевых и микробных макро- и микронутриентов (дефицит или избыточное их поступление в соответствующие нейроны) все более расширяется и углубляется. Какие же наиболее существенные изменения произошли в структуре питания и симбиотической микробиоте человека, которые могут быть ответственны за рост числа нейродегенеративных заболеваний, прежде всего тех, которые ассоциируют с пожилым и старческим возрастом? Ответ можно получить, если проанализировать распространенность, причины и характер пищевых рационов и состояние кишечной микробной экологии у этой категории людей. Помимо общих диетических нарушений, присущих современному человеку, перечисленных ранее, у лиц пожилого и старческого возраста наблюдаются и другие возрастные особенности, способствующие недостаточности питания и углубленному дисбалансу поступающих в их организм нутриентов. К ним можно отнести распространенность у этой категории людей гипои ахлоргидрии, дисбаланса кишечной микробной экологии, нарушений жевания, многих заболеваний, присущих этому возрасту (диабет, хроническая сердечная, легочная, печеночная, почечная недостаточность), широкий спектр используемых медикаментозных средств (антибиотики, слабительные, антациды и др.), способствующих углублению нарушений микробной экологии пищеварительного тракта, социальные особенности (бедность, вредные привычки), психологические факторы (одиночество, депрессии и т.д.) (Хорошилов, 2013). Известно, что ткани мозга имеют повышенную по сравнению с другими органами и тканями потребность в питьевой воде, кислороде, энергии, белке, определенных аминокислотах (ГАМК, глицин, глютамат, аспартат, таурин, карнитин, триптофан), витаминах (все группы В, никотиновая кислота), альфа-липоевой кислоте и других ко-факторах, фосфолипидах, ненасыщенных жирных кислотах и ряде других соединений, большинство которых активно участвует в работе митохондрий нейронов, в эпигенетическом программировании (репрограммировании) (Шендеров, 2013; Shenderov, Midtvedt, 2014; Coopeda, 2010, 2014; Shay et al., 2009). В связи с этим становится понятным, почему дефицит селена, цинка, железа, меди, витаминов С, Е, D и группы В, а также омега-3 жирных кислот в пищевых рационах способствует прогрессированию, например, болезни Альцгеймера (Cardoso et al., 2013).

Эколого-этнический и метаболомный паспорт — основа персонифицированного подхода нутритивной профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний

Для разработки персонифицированных продуктов, максимально удовлетворяющих адаптационные требования и способности человека противостоять неблагоприятным средовым воздействиям и их комплексам, требуется осуществление постоянного контроля содержания многих нутриентов, кофакторов и сигнальных молекул в его организме. Эту работу следует проводить с одновременным изучением соответствующих биомаркеров метаболических заболеваний, в том числе и нейродегенеративных. С этой целью, используя современные ОМИК-технологии (геномику, протеомику, транскриптомку, липидомику, метаболомику и др.) и соответствующую аналитическую аппаратуру, рекомендуют осуществлять мониторинг за соответствующими метаболическими биомаркерами в биологических жидкостях человека (Шендеров, 2012). Это позволяет своевременно выявить те или иные дефициты или избыточные количества соответствующих нутриентов, кофакторов и сигнальных молекул различного происхождения и функциональной активности и установить наличие и изменение тех метаболических биомаркеров, которые являются объективными показателями соответствующего нейродегенеративного заболевания и ответа больного человека на диетические и лекарственные вмешательства. Применительно к нейродегенеративным нарушениям наиболее демонстративным является анализ различных метаболитов, присутствующих в плазме, моче и особенно в спиномозговой жидкости больных, и их изменений в процессе развития заболевания или на фоне специфического лечения (English et al., 2011; Katare et al., 2013; Money, Bousman, 2013; Yap et al., 2013). В клетках головного мозга, как полагают, функционируют (способны к экспрессии) до 20 000 генов, более 300 белковых продуктов экспрессии которых могут потенциально подвергаться различной посттрансляционной модификации, существенно изменяющих их функции. Выявление таких белковых продуктов нередко может служить диагностическим показателем (нейропротеомика) нейродегенеративных заболеваний (English et al., 2011; Качалова и др., 2013). К настоящему времени предложено большое количество протеомных и метаболомных маркеров в спинномозговой жидкости, позволяющих судить о наличии и выраженности того или иного нейродегенеративного заболевания (Tumani et al., 2008; Money, Bousman, 2013; Katare et al., 2013). Например, в спинномозговой жидкости присутствует более 800 различных белков и пептидов, из которых около 20% достаточно специфичны в качестве показателей структуры и функции нервных клеток. Определение количественного содержания общего белка, отдельных его фракций, фосфопротеинов (t-tau, p-tau; Nfl, NfH), нейроспецифической энолазы, 14-3-3-протеинов, N-ацетил-аспарагиновой кислоты и др. в спинномозговой жидкости дает возможность объективно оценивать нормальное состояние или повреждение аксонов нервных клеток; определение количественного содержания трансглютаминазы, N-лизин-изопептида, церамида и некоторых других маркеров — пролиферативные процессы (апоптоз) нейронов; среди маркеров, характеризующих глиальную активность, в спинномозговой жидкости рекомендуют определять кислый, связывающий кальций белок (S100b), глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) (Tumani et al., 2008). Для оценки роли соединений микробного происхождения в активности мозговой ткани и эпигеномном его программировании рекомендуют определять в биологических жидкостях фолат, цианокобаламин, биотин, другие витамины, нейроактивные аминокислоты, катехоламины и т.д. (Олескин, Шендеров, 2013; Copрede, 2010). Имеются доказательства наличия эпигенетических модификаций в ДНК, экстрагируемых из крови и мозговой ткани лиц, страдающих болезнью Aльцгеймера (Coрpede, 2010). Особенно следует обратить внимание на количественное содержание в крови и спинномозговой жидкости плазмалогена, фосфолипида, широко представленного в клетках млекопитающих и у анаэробных бактерий. Кишечная микробиота является дополнительным (а возможно, и основным) резервуаром плазмалогена, поскольку это соединение в значительном количестве присутствует в составе мембран многих анаэробов (эубактерии, бифидобактерии, пропионобактерии, клостридии, бактероиды, некоторые лактобациллы и др.). В растениях и грибах плазмалоген не встречается. Плазмалоген защищает от окисления полиненасыщенные жирные кислоты, участвует в холестериновом обмене, осуществляет межклеточные сигнальные функции и т.д. Его содержание в тканях мозга и биологических жидкостях снижено у больных с неврологическими заболеваниями, связанными со старением, включая деменцию при болезни Альцгеймера. Определение содержания этого соединения или количества плазмологенсодержащих Eubacterium, Bifidobacterium, Propionobacterium, Clostridium в кишечном содержимом позволяет детализировать патогенез преждевременного старения и связанных с этим нейродегенеративных заболеваний (Mattson, 2004). Систематический анализ соответствующих нутритивных, метаболомных, микробных биомармаркеров позволит создавать индивидуальный эколого-этнический и метаболомный паспорт, данные которого станут основой для разработки соответствующих пищевых рационов митохондриальной и/или эпигеномной направленности, в том числе включающих персональные специализированные продукты функционального питания, для лиц, склонных или уже страдающих хроническими метаболическими нарушениями нервной системы. Чем раньше такие паспорта, учитывающие генетические, эпигенетические, метаболические и эколого-этнические особенности человека, будут внедрены в повседневную жизнь, тем больший профилактический эффект в отношении этой группы заболеваний может быть достигнут с использованием приемов нутритивной поддержки. Особенно важны такие специализированные продукты во время беременности и в первые месяцы и годы жизни ребенка, поскольку именно в течение этих периодов жизни человека пищевой и микробный дисбаланс создает наиболее негативный эпигенетический фон для здоровья в последующей жизни. В связи с этим нутритивная профилактика и лечение нейродегенеративных заболеваний предполагают использование персонифицированных рационов питания, включающих не только традиционные продукты питания (ягоды, цельнозерновые, орехи, семена, морепродукты, жирная рыба, зеленые листовые овощи, томаты, сельдерей, авокадо, ананас, изюм, сливы, бобовые, яйца, кисломолочные продукты, зеленый чай), но и функциональные продукты питания, содержащие специальные пищевые ингредиенты (омега-3 жирные кислоты, куркумин, флавоноиды, витамины группы В, D, Е, холин, кальций, цинк, селен, медь, железо), имеющие доказанный позитивный эффект на структуру и функции нервных клеток за счет поддержания и восстановления нутритивного баланса, энергетических и пластических резервов, воды и различных кофакторов и сигнальных молекул в тканях мозга и кишечной микробиоте.

Заключение

Согласно современным представлениям хронические метаболические заболевания — это мультифакторные нарушения в различных органах и тканях. При этом несбалансированность питания и дисбаланс микробной экологии являются ведущими средовыми факторами, которые определяют возникновение множества негативных эпигеномных модификаций экспрессии генов, ассоциированных с этими заболеваниями (количество таких модификаций, например, при болезни Альцгеймера, как полагают (Coppede, 2010), может достигать нескольких сотен). Возникающие молекулярные и клеточные нарушения водно-солевого и энергетического метаболизма, многочисленные дисфункции митохондрий и бактериальных мембран симбиотических бактерий, окислительный стресс, истощение пула стволовых клеток, ускорение клеточного старения клеток, дефекты в процессах клеточной пролиферации и апоптоза, хроническое воспаление, повреждение межклеточной коммуникации эукариотических и прокариотических клеток — все это отмечается при всех известных «болезнях цивилизации» (атеросклерозе, раке, гипертонии, ожирении, сахарном диабете, мочекаменной болезни и др.) (Шендеров, 2008, 2013; 2014; Shenderov, Midtvedt, 2014). Они же в той или иной степени имеются и у лиц в пожилом возрасте, наиболее часто ассоциируемым с болезнью Альцгеймера, Паркинсона, боковым амиотрофическим склерозом и другими нейродегенеративными заболеваниями. При этих заболеваниях морфологические особенности могут быть диаметрально различными (при раке — безудержная пролиферация клеток, при нейродегенеративных заболеваниях — гибель нервных клеток). Нельзя исключить, что именно различные наборы и степень манифестации вышеуказанных нарушений, также как и относительный «баланс» происходящих в органах и тканях человека патофизиологических процессов, определяют фенотипическое проявление определенного хронического патологического синдрома, в том числе конкретного нейродегенеративного заболевания или ускоренного старения (Шендеров, 2008; Hanahan, Weinberg, 2011; Bomba et al., 2012; Lopez-Otin et al., 2013). Сознательное манипулирование эпигеномом на всех стадиях развития человека (плод, новорожденный, подросток, взрослый, пожилой) путем изменения диеты и кишечной микробной экологии за счет использования специально сконструированных функциональных продуктов, содержащих ингредиенты, позитивно регулирующих энергетический обмен и эпигенетическую программу развития, позволяет снижать риск хронических нейродегенеративных заболеваний, ассоциированных с эпигенетическим ремоделированием хроматина и модификацией гистонов. Выведение на рынок продуктов, содержащих специально подобранные пищевые ингредиенты и/ или селекционированные штаммы микроорганизмов с нейротропными эффектами, способных за счет нормализации метаболического обмена омолаживать и/или активировать деятельность мозга и связанных с ним структур, является одной из актуальных задач современной нутрициологии и медицины. В связи с этим весьма интересными являются данные о способности многих нутриентов восстанавливать энергетические процессы и другие функции в митохондриях (Kidd, 2005), а также регулировать те или иные эпигенетические механизмы. Включение в пищевой рацион витаминов группы B, S-аденилметионина замедляет прогрессирование нервнопсихических нарушений в модельных экспериментах на клеточных культурах человека и животных. Менее убедительными являются данные по их применению у пациентов с болезнями Альцгеймера, Паркинсона или другими нейродегенеративными заболеваниями (Coppede, 2010, 2014, 2014 a). Не исключено, что одной из важнейших причин неубедительности данных эффективности диетической коррекции нейродегенеративных заболеваний с использованием специализированно направленных на эпигеномику функциональных пищевых ингредиентов является недооценка микроэкологических нарушений у этой категории больных. В многочисленных исследованиях также установлено, что многие природные или искусственные ингибиторы или активаторы биохимических механизмов, участвующих в эпигеномных процессах, способны модифицировать морфологические изменения в нейронах различных областей головного мозга и соответственно улучшать клиническое состояние больных с нейродегенеративной патологией. Так, ресвератрол (3,5,4-тригидростил-бен), природный фитоалексин, выделяемый некоторыми растениями (присутствует в более чем 70 видах растений) в качестве защитной реакции против бактерий и грибов, оказывал заметный нейропротекторный эффект при болезнях Альцгеймера и Паркинсона. Исследования на мышах показали, что ресвератрол способствовал ликвидации амилоидных бляшек в отделах мозга, пораженных болезнью. Очаги уменьшались в разных зонах головного мозга от 48 до 90% поражения. Получены данные о позитивных эффектах ресвератрола и в клинической практике при лечении болезни Паркинсона и Альцгеймера (Richard et al., 2011). Использование ресвератрола (250–500 мг) самостоятельно или в комбинации с другим полифенолом куркумином улучшало когнитивные функции, увеличивало уровень гемоглобина в лобных долях коры головного мозга, как у здоровых людей, так и у больных с болезнью Альцгеймера (Howes, Perry, 2011; Kennedy et al., 2010). Имеются указания о перспективности использования ресвератрола в качестве средства профилактики ишемического инсульта у пожилых пациентов (Zhang, Wu, 2011). Нейропротекторные эффекты обнаружены и у других биофенолов (кверцетин, бутеин, фисетин, пицеатаннол, куркумин) (Сherniack, 2010; Singh et al., 2008). Многие анаэробные кишечные бактерии (бифидобактерии, лактобациллы, клостридии, бактероиды, эубактерии) в значительных количествах продуцируют низкомолекулярные фенольные кислоты (фенилуксусная, фенилпропионовая, фенилмолочная, бензольная и др.) обладающие антиоксидантным или токсическим действием на митохондрии, антивоспалительными, сигнальными и другими эффектами как на эпителиальные клетки кишечника, так и вне его (Beloborodova et al., 2013). Некоторые ингибиторы процессов ацетилирования гистонов (трихостатин А, вальпроевая (valproic) кислота, вориностат, энтиностат), взаимодействуя с цинкзависимыми гистонацетилирующими энзимами (классы I, II, IV) и никотинамидом, подавляли активность гистонацетилирующих энзимов группы III в экспериментах на трансгенных мышах, моделирующих болезнь Альцгеймера, снижали воспаление в нервной ткани, уменьшали окислительный стресс, отложение амилоидных бляшек, улучшали нарушенные поведенческие реакции (Karagiannis, Ververis, 2012; Zhang, Schluesener, 2013; Coppede, 2014). Известно, что многие анаэробные кишечные бактерии продуцируют широкий спектр короткоцепочечных жирных кислот, обладающих многочисленными эффектами на физиологические функции, биохимические и поведенческие реакции млекопитающих, включая человека (Шендеров, 2013). Микробные пропионовая и в особенности масляная кислота, как оказалось, обладает выраженным эпигеном-модифицирующим действием, что открывает потенциал их применения при заболеваниях, ассоциированных с нарушениями эпигеномного программирования и репрограммирования. Оказалось, что бутират натрия при 2—5-недельном внутриперитониальном введении различным трансгенным мышам (СК-р25; APP/ PS1; Tg2576), моделирующим болезнь Альцгеймера, снижал фосфорилирование tau-белка, восстанавливал структуру нейронов в гипокампусе, улучшал ассоциативную память и процессы обучения (Fischer et al., 2007; Kilgore et al., 2010; Govindarajan et al., 2011; Ricobaraza et al., 2012). Некоторые из перечисленных ингибиторов в условиях эксперимента улучшали клиническое состояние модельных животных и с другими нейродегенеративными заболеваниями (Rane et al., 2012; St Laurent et al., 2013; Burli et al., 2013; Coppede, 2014). Для создания, сохранения и восстановления кишечной микробиоты человека в настоящее время разработано множество приемов, пробиотических и иных лекарственных средств и продуктов питания, в том числе биологически активные пищевые добавки (пробиотики, включая аутопробиотики на основе живых микроорганизмов, пребиотики, синбиотики, метабиотики, невсасывающиеся в пищеварительном тракте антибиотики, бактериоцины, антимикробные пептиды, бактериофаги); в ближайшем будущем для создания направленной микробной экологии человека, возможно, будут осуществлять трансплантацию фекального содержимого или проводить направленную микроэкологическую инженерию у беременных, кормящих женщин, а возможно, и у новорожденных для создания целевой микробной экологии у этих групп людей (Шендеров, 2014). Накоплено уже достаточно данных, подтверждающих, что клиническое использование тех или иных приемов восстановления микробиоты пищеварительного тракта существенно улучшает нервно-психический статус человека и оказывает позитивное влияние при некоторых нейродегенеративных заболеваниях (Орешкин, Шендеров, 2013; Lyte, 2011, 2013; Сryan, Dinan, 2012; Foster, 2013; Saulnier et al., 2013; Hemarajata, Versalovic, 2013), включая аутизм (Сryan, Dinan, 2012; Hsiao et al., 2013). Представленные материалы обосновывают необходимость создания и реализации в Российской Федерации междисциплинарного проекта «Новые пищевые и микроэкологические стратегии профилактики нейродегенеративных заболеваний у людей старших возрастных групп». Своевременное включение в пищевые рационы людей пищевых и/или микробных активаторов и/или ингибиторов соответствующих энергетических и эпигенетических процессов создаст реальные экспериментально и научно обоснованные предпосылки сохранения и усиления интеллектуальных способностей пожилых и старых людей и предотвращения риска преждевременного развития у них ассоциированных с возрастом нейродегенеративных заболеваний. Предлагаемый подход следует рассматривать как перспективное направление снижения риска хронических нейродегенеративных заболеваний человека, связанных с нарушениями в работе митохондрий, кишечной микробиоты и обусловленных ими модификациями эпигеномных программ роста и развития нервных клеток.

Литература

Антиоксидантный препарат Кудесан. Применение в кардиологии. Часть 3. — М.: Медпрактика-М, 2007. — 56 с. Бондаренко В.М., Рябиченко Е.В. Кишечно-мозговая ось. Нейронные и иммуновоспалительные механизмы патологии мозга и кишечника. Журн. микробиол. 2013. № 2: 112–120. Вайсерман А.М. Эпигенетическая эпидемиология ассоциированных с возрастом заболеваний. Медицинские аспекты здоровья женщины (Украина) 2011; 6 (46): 69–75. Качалова Г.С., Новикова Н.Н., Крюкова М.В. Casus цинка и серы в болезни Паркинсона. Природа 2013; № 12: 88–89. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Мелатонин в норме и патологии. — М.: Медпрактика-М, 2004. — 307 с. Олескин А.В., Шендеров Б.А. Биополитический подход к реабилитологии; потенциальная роль микробной нейрохимии. Вестник восстановительной медицины 2013; 1 (53): 60–67. Хорошилов И.Е. Принципы нутриционной поддержки пациентов пожилого и старческого возраста. Современная медицинская наука. 2013; № 5–6: 26–40. Шендеров Б.А. Микробная экология человека и ее роль в поддержании здоровья. Метаморфозы. 2014; № 5: 72–80. Шендеров Б.А. Мишени и эффекты короткоцепочечных жирных кислот. Современная медицинская наука. 2013; № 1–2: 21–50. Шендеров Б.А. Роль питания и кишечной мирофлоры в программировании и реализации эпигенома здоровых и больных людей. Вестник восстановительной медицины. Январь 2013. Специальный выпуск: 102–107. Шендеров Б.А. «ОМИК» — технологии и их значение в современной профилактической и регенеративной медицине. Вопросы восстановительной медицины 2012; 3(49): 70–78. Шендеров Б.А. Функциональное питание в профилактике метаболического синдрома. Москва: ДеЛи Принт; 2008. 319 с. Abdolmaleky Y.M., Smith С.L., Zhou J.R. et al. Epigenetic regulation of the dopaminergic system in major psychiatric disorders. Methods Mol Biol 2008. 448: 187–212. Arumugam M., Raes J., Pelletier E., Le Paslier D., Yamada T., Mende D.R., Fernandes G.R. et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011; 473: 174–180. Asano Y., Hiramoto T., Nishino R., Aiba Y., Kimura T., Yoshihara K. et al. Critical role of gut microbiota in the production of biologically active, free catecholamines in the gut lumen of mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012. 303: 1288–1295 doi: 10.1152/ ajpgi.00341.2012 Beloborodova N.V., Bairamov I.T., Olenin A.Y., Knabib O.N., Fedotcheva N.I. Anaerobic microorganisms from human microbiota produce species-specific exometabolites important in health and disease. Global J Pathol Microbiol 2013; 1: 43–53. Berger S.L. The complex language of chromatin regulation during transcription. Nature 2007; 447: 407–412. Bingol B.,Tea J.S., Phu L., Reichelt M., Bakalarski C.E., Song Q. et al. The mitochondrial deubiquitinase USP30 opposes parkin-mediated mitophagy. Nature 2014; 510(7505): 370–375; 10.1038/nature13418 Bomba A., Brandeburova A., Ricanyova J., Strojny L., Chmelarova A., Szabadosova V., et al. The role of probiotics and natural bioactive compounds in modulation of the common molecular pathways in pathogenesis of atherosclerosis and cancer. Biologia 2012; 67: 1–13. Burli R.W., Luckhurst C.A., Aziz O., Matthews K.L., Yates D., Lyons K.A., et al. Design, synthesis, and biological evaluation of potent and selective class IIa histone deacetylase (HDAS) inhibitors as a potential therapy for Huntington’s disease. J. Med Chem 2013. 56: 9934–9954: 10.1021/jm4011884 Campoy C., Escolano-Margarit M.V., Anjos T., Szajewska H., Uauy R. Omega 3 fatty acids on child growth, visual acuity and neurodevelopment. British J Nutrition 2012; 107: 85–106. Cardoso B.R., Cominett C., Cozzolino S.M.F. Importance and management of micronutrient deficiencies in patients with Alzheimer’s disease. Clinical Interventions in Aging. 2013; 8: 531–542. http//dx.doi. org/10.2147/CIA.S27983 Carlin J., George R., Reves T.M. Methyl donor supplementation blocks the adverse effects of maternal high fat diet on offspring physiology. PLoS One 2013; 8, e63549. Carlos Lopez-Ot n, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano, Guido Kroemer. The Hallmarks of Aging. Cell 153; June 6, 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039 Carone B.R., Fauquier L., Habib N., Shea J.M., Hart C.E., Li R., et al. Paternally induced transgenerational environmental reprogramming of metabolic gene expression in mammals. Cell 2010; 143: 1084–96. Cevenini E., Monti D., Franceschi C. Inflamm-ageing. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2013; 16: 14–20. Cherniack E.P. The potential influence of plant polyphenols on the aging process. Forsch Komplementmed. 2010; 17(4):181—187. Chouliaras L., Mastroeni D., Delvaux E., Grover A., Kenis G., Hof P.R., et al. Consistent decrease in global DNA methylation and hydroxymethylation in the hippocampus of Alzheimer’s disease patients. Neurobiol Aging 2013; 34: 2091–2099. 10.1016/j.neurobiolaging. 2013.02.021 Coppede F. The potential of epigenetic therapies in neurodegenerative diseases. Front. Genet. 2014a; 5:220.10.3389/ fgene.2014.00220 Coppede F. Advances in the genetics and epigenetics of neurodegenerative diseases. Epigenetics Neurodegener Dis 2014b; 1:3— 31.10.2478/end-2012—0002. Coppede F. One-carbon metabolism and Alzheimer’s disease: Focus on Epigenetics. Curr Genomics 2010; 11(4): 246–260. 10.2174/138920210791233090 Cryan J.F., Dinan T.J. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nature Rev Neuroscience 12 September 2012. 10.1038/nrn3346 Doets E.L., Cavelaars A. EJM., Dhonukshe-Rutten R.Am, van’t Veer P., Groot L. CPGM. Explaining the variability in recommended intakes of folate, vitamin B12, iron and zinc for adults and elderly people. Public Health Nutrition 2011; 15 (5): 906–915. Douglas-Escobar M., Elliott E., Neu J. Effect of intestinal microbial ecology on the developing brain. JAMA Peditr 2013; 167(4): 374–379. English J.A., Pennington K., Dunn M.J., Cotter D.R. The neuroproteovics of schizophrenia. Biol Psychiatry 2011; 69: 163–172. 10.1016/j.biopsych.2010.06.031 Engeham S., Mdaki K., Jewell K., Austin R., Lehner A.N., Langley-Evans S.C. Mitochondrial Respiration Is Decreased in Rat Kidney Following Fetal Exposure to a Maternal Low-Protein Diet. J Nutr Metab 2012 (2012), Article ID 989037, 10 pages http://dx.doi. org/10.1155/2012/989037 Fang L., Li J., Flammer J., Neutzner A. MARCH5 inactivation supports mitochondrial function during neurodegenerative stress. Front Cell Neurosci 2013; 7: 176. 10.3389/fncel.2013.00176 Feinberg A.P. Epigenetics at the epicenter of modern medicine. JAMA 2008; 299: 1345–50. Flirski M., Sobow T., Kloszewska I. Behavioural genetics of Alzheimer’s disease:a comprehensive review. Arch Med Sci 2011; 7 (2): 195–210 10.5114/aoms.2011.22068 Fischer A., Sananbenesi F., Wang X.,Dobbin M., Tsai L.N. Recovery of learning and memory after neuronal loss is associated with chromatin remodeling. Nature 2007; 447: 178–182. Foster J.A. Gut feelings: bacteria the brain. Cerebrum 2013 JulAug; 2013: 9. PMCID: PMC3788166. Furrow R.E., Christiansen B., Feldman M.W. Environment sensitive epigenetics and the heritability of complex diseases. Genetics 2011; 189: 1377–87. Jimenez-Chillaron J.C., Diaz R., Martinez D., Pentinat T., RamonKrauel M., Ribo S., et al. The role of nutrition on epigenetic modifications and their implications on health. Biochimie 2012; 94: 2242–63. Hanahan D., Weinberg RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell 2011; 144 (5): 646–74. Harland J.I. Nutrition and Genetics. Mapping individual health. ILSI Press. 2005. — 31 p. Harrison I.F., Dexter D.T. Epigenetic targeting of histone deacetylase: Therapeutic potential in Parkinson’s disease? Pharmacol Ther 2013; 140: 34–52. 10.1016/J.pharmthera.2013.05.010 Heemels M.T., Dhand R., Allen L. Apoptosis. Nature 2000. 407 (6805): 769. Heitz R.D., Wang S., Anuar F., Qian Y., Bjorkholm B., Samuelsson A., et al. Normal gut microbiotamodulates brain development and behavior. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108 (7): 3047–3052. Hemarajata P., Versalovic J. Effects of probiotics on gut microbiota: mechanisms of intestinal immunomodulation and neuromodulation. Therapeutic Advances in Gastroenterology 2013; 6 (1): 39–51. Herrmann G., Javamani E., Mai G., Buckel W. Energy Conservation via Electron-Transferring Flavoprotein in Anaerobic Bacteria. J. Bacteriol 2008; 190 (3): 784–91. Hill J.M., Bhattacharjee S., Pogue A.I., Lukiw W.J. The gastrointestinal tract microbiome and potential link to Alzheimer’s disease. Front Neurol 2014; 5:43. 10.3389/fneur.2014.00043 Howes M.J., Perry E. The role of phytochemicals in the treatment and prevention of dementia. Drugs Aging. 2011; 1; 28 (6): 439–468. Hsiao E.Y., McBride S.W., Hsien S., Sharon G., Hyde E.R., McCue T., Codelli J.A. et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 2013; 155: 1451–1463. Govindarajan N., Agis-balboa R.C., Walter J., Sananbenesi F, Fischer A. Sodium butyrate improves memory function in an Alzheimer’s disease mouse model when administered at an advanced stage of disease progression. J Alzheimers Dis 2011; 26: 187–197. 10.3233/JAD-2011— 110080 Graff J., Rei D., Guan J.S., Wang W.Y., Seo J., Hennig K.M. et al. An epigenetic blockade of cognitive functions in the neurodegenerating brain. Nature 2010; 483: 222–226. Katare D.P., Malik H., Abdin M.Z. Neuroproteomics: advancement and challenges for biomarker discovery in neurodegenerative diseases. Intern J Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2013; 5 (3): 14–21. Karagiannis T.C., Ververis K. Potential of chromatin modifying compounds for the treatment of Alzheimer;s disease. Pathobiol Aging Age Relat Dis 2012; 2. 10.3402/pba.v2i0.14980 Kennedy D.O., Whitman E.L., Reay J.L. et al. Effects of resveratrol on cerebral blood flow variables and cognitive performance in humans: a double-blind, placebocontrolled, crossover investigation. Am J Clin Nutr. 2010; 91: 1590–1597. Kidd P.M. Parkinson’s disease as multifactorial oxidative neurodegeneration: implications for integrative management. Altern Med Rev 2000; 5: 502–529. Kilgore M., Miller C.A., Fass D.M. Hennig K.M., Haggarty S.J., Sweatt J.D., et al. Inhibitors of class 1 histone deacetylases reverse contextual memory deficits in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neuropsychopharmacology 2010; 35: 870–880. 10.1038/npp.2009.197 Kleinberger G., Yamanishi Y., Suarez-Calvet M., Czirr E., Lohmann E., Cuyvers E., Struyfs H.C. et al.. Neurodegenerative disease. TREM2 mutations implicatedin neurodegeneration impait cell surface transport and phagocytosis. Sci Transl Med 2014; 6 (243). 243ra86. 10.1126/scitransmed.3009093 Kobza K., Sarath G., Zempleni J. Prokaryotic BirA ligase biotinylates K4, K9, K18 and K23 in histone H3. BMB reports 2008; 41: 1–6. Krautler B. Vitamin B12: chemistry and biochemistry. Biochem Soc Trans 2005; 33: 806–810. Kussmann M., Van Bladeren P.J. The extended nutrigenomicsunderstanding the interplay between the genomes of food, gut microbes, and human host. Front Genet 2011; 2: 21. 10.3389/fgene.2011.00021 Lagier J.-C., Millio N.M., Hugon P., Armougom F., Raoult D. Human gut microbiota: repertoire and variations. Front Cellul Infect Microbiology 2012; 2. 10.3389/fcimb.2012.00136 Landecker H. Food as exposure: Nutritional epigenetics and new metabolism. BioSocieties 2011; 6: 167–94. Lattal K.W., Wood M.A. Epigenetics and persistent memory: implications for reconsolidation and silent extinction beyond the zero. Nat Neurosci 2013; 16: 124–129. 10.1038/nn.3302 Lederberg J. Infectious history. Science 2000; 288: 287–293. Lopez-Otin C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. The hallmark of aging. Cell 2013; 153: 1194–1217. 10.1016/j. cell.2013.05.039 Lovrecic L., Maver A., Zadel M., Peterlin B. The role of epigenetics in neurodegenerative diseases. 2013. Chapter 14: 345–364 [http://dx.doi. org/10.5772/54744] Lozupone C.A., Stombaugh J.I., Gordon J. I., Jansson J.K., Knight R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 2012; 489: 220–230. Lyte M. Probiotics function mechanistically as delivery vehicles for neuroactive compounds: microbial endocrinology in the design and use of probiotics. Bioessays 2011; 33: 574–581. Lyte M. Microbial endocrinology in the icrobe-gut-brain axis: how bacterial production and utilization of neurochemicals influence behavior. PLoSPathol 2013. Nоvember, 9 (11): e1003726. 101371/journal. ppat.1003726 Mastroenl D., McKee A., Grover A., et al. Epigenetic differences in cortical neurons from a pair of monozygotic twins discordant for Aizheimer’s disease. PLoS One 2009.4: 6617. MacFabe D.F. Short-chain fatty acid fermentation products of the gut microbiome: implications in autism spectrum disorders. Microbial Ecology in Health & Disease 2012; 23:19260.http://dx. doi.org/10.3402/ mehd.v2310.19260 Martin C., Zhang Y. The diverse functions of histone lysine methylation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005; 6: 838–849. Martin-Subero J.I. How epigenomics brings phenotype into being. Pediatr Endocrinol Rev 2011; s1: 506–510. Mattson M.P. Infectious agents and age-related neurodegenerative disorders. Ageing Res Rev, January 1, 2004; 3(1): 105–120. Merzetti E.M., Staveley B.E. Mitochondrial dynamics in degenerative disease and disease models. Neuroscience discovery 2013. doi:10.7243/2052—6946—1—8. Midtvedt T. Microbial functional activities. In: Hanson LA & Yolken RH eds. Probiotics, other nutritional factors and intestinal microflora. Nutrition Workshop Series vol 42 Lippincott-Raven Publishers, Pennsylvania, USA. 1999: pp 79–96. Monsen A.L., Refsum H., Markestad T., Ueland F.M. Cobalamin status and its biochemical methylmalonic acid and homocysteine in different age groups from 4 days to 19 years. Clin Chem 2003. 49: 2067— 2075. Money T.T., Bousman C.A. (2013) Metabolomics of psychotic disorders. Metabolomics 3: 117. doi: 10.4172/2153—0769.1000117 Musso G., Gambino R., Cassader M. Gut microbiota as a regulator of energy homeostasis and ectopic fat deposition: mechanisms and implications for metabolic disorders. Curr Opin Lipidol 2010; 21 (1): 76–83. Najjar S., Pearlman D.M., Alper K., Najjar A., Devinsky O. Neuroinflammation and psychiatric illness. J Neuroinflam 2013, 10: 43. http://www.jneuroinflammation.com/content/10/1/43 Naviaux R.K. Mitochondrial control of epigenetics. Cancer Biology & Therapy 2008; 7 (8): 1191–93. Ng S.F., Lin R.C., Laybutt D.R., Barres R., Owens J.A., Morris M.J. Chronic high —fat diet in fathers programs beta-cell dysfunction in female rat offspring. Nature 2010; 467: 963–66. Nibali L., Henderson B., Sadiq S.T., Donos N. Genetic dysbiosis: the role of microbial insults in chronic inflammatory diseases. J Oral Microbiol 2014. 6: 22962. http//dx.doi.org/10.3402/jom.v6.22962 Nicolson G.L. Mitochondrial dysfunction and chronic disease: treatment with natural supplements. Altern Ther Health Med 2014; 20 (suppl 1): 17–25. Oleskin A.V., Zhilenkova O.G., Shenderov B.A., Amerhanova A.M., Kudrin V.S., Klodt P.M. Lactic-acid bacteria supplement fermented dairy products with human behaviour-modifying neuroactive compounds. J Pharmacy Nutrition Sciences 2014; 4: 199–206. Park L.K., Friso S., Choi S.W. Nutritional influences on epigenetics and age-related disease. Proc Nutr Soc 2012; 71: 75–83. Rane P., Shields J., Heffernan M., Guo Y., Akbarian S., King J.A. The histone deacetylase inhibitor, sodium butyrate, alleviates cognitive deficits in pre-motor stage PD. Neuropharmacology 2012; 62: 2409— 2412. 10.1016/j.neuropharm.2012.01.026 Rebecca C. Brown, Alan H. Lockwood, Babasaheb R. Sonawane. Neurodegenerative Diseases: An Overview of Environmental Risk Factors. Environ Health Perspect. 2005;113(9):1250—1256. Relton C.L., Smith G.D. Epigenetic epidemiology of common complex disease: prospects for prediction, prevention, and treatment. PLoS Medicine 2010; 7 (10), Article ID e1000356 Richard T., Pawlus A.D., Iglesias M.L. et al. Neuroprotective properties of resveratrol and derivatives. Ann N Y Acad Sci. 2011 Jan; 1215:103–108. doi: 10.1111/j.1749—6632.2010.05865.x Ricobaraza A., Cuadrado-Tejedor M, Marco S., Perez-Otano I., Garcia-Osta A. Phenylbutyrate rescues dendritic spine loss associated with memory deficits in a mouse model of Alzheimer disease. Hippocampus 2010; 22: 1040–1050. doi: 10.1002/hipo.20883 Roseboom T., de Rooij S., Oainter R. The Duch famine and its longterm consequences for adult health. Early Hum Dev 2006; 82: 485–91. Sampath H., Ntambi J.V. Polyunsaturated fatty acid regulation of genes of lipid metabolism. Ann Rev Nutr 2005; 25: 317–340. Saulnier D.M., Ringel Y., Heyman M.B., Foster J.A., Bercik P., Shulman R.J. et al. The intestinal microbiome, probiotics and prebiotics in neurogastroenterology. Gut Microbes 2013; 4 (1): 17–27. Shannon K.M., Keshavarzian A., Mutlu E., Dodiya H.B., Dalan D., Jaglin J.A., Kordower J.H. Alpha-synuclein in colonic submucosa in early untreated Parkinson’s disease. Movement Disorders 2011; 10.1002/ mds.23838 Shay K.P., Moreau R.F., Smith E.J., Smith A.R., Hagen T.M. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: Molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochim Biophys Acta 2009; 1790 (10): 1149–1160. doi:10.1016/j.bbagen.2009.07.026 Shenderov B. Metabiotics: novel idea or natural development of probiotic conception. Microb Ecol Health Dis 2013; 24: 20399 — http:// dx.doi.org/10.3402/mehd.v24i0.20399 Shenderov B.A. Gut indigenous microbiota and epigenetics. Microb Ecol Health Dis 2012; 23: 17461. doi: 10.3402/mehd.v23i0.17461 Shenderov B.A. Probiotic (symbiotic) bacterial languages. Anaerobe 2011. 17: 490–95. Shenderov B.A., Midtvedt T. Epigenomic programming: a future way to health? Microbial Ecology in Health & Disease 2014; 25: 24145. http://dx.doi.org:/10.3402/mehd.v25.24145 Shenderov B.A., Aleshkin V.A. Functional Dairy Foods in Human Epigenetic Regulation. IDF WORLD DAIRY SUMMIT. 4–8 November 2012. Cape Town. Abstract Book. Poster 0121. Simmons R. Epigenetics and maternal nutrition; nature v. nurture. Proc Nutr Soc 2011; 70(1): 73–81. Singh M., Arseneault M., Sanderson T., Murthy V., Ramassamy C. Challenges for research on polyphenols from foods in Alzheimer’s disease: bioavailability, metabolism, and cellular and molecular mechanisms. J Agric Food Chem. 2008; 56: 4855–4873. Soballe B., Poole R.K. Microbial ubiquinones: multiple roles in respiration, gene regulation and oxidative stress management. Microbiology 1999; 145: 1817–30. St Laurent R., O’Brien L.M., Ahmad S.T, Sodium butyrate improves locomotor impairment and early mortality in a rotenoneinduced drosophila model of Parkinson’s disease. Neuroscience 2013; 246: 382–390. doi: 10.1016/j. neuroscience.2013.04.037 Suchy J., Lee S., Ahmed et al., SheaT.B. Dietary with S-adenosyl methionine delays the onset of motor neuron pathology in murine model of amyotrophic lateral sclerosis. Neuromolecular Med 2010; 12: 86–97. doi: 10.1007/s12017—009—8089—7 Sung Y.M., Lee T., Yoon H., DiBattista A.M., Song J., Sohn Y. et al. Mercaptoacetamide-based class II HDAC inhibitor lowers A levels and improves learning and memory in a mouse model of Alzheimer’s disease. Exp Neurol 2013; 239: 192–201. doi: 10.1016/j. expneurol.2012.10.005 Tollefsbol TO. Handbook of epigenetics: the new molecular and medical genetics. London: Academic Press; 2010. 618 p. Tremaroli V., Backhed F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism Nature 2012; 489: 242–249. Tumani H., Teunissen C., Sussmuth S., Otto M., Ludolph A.C., Brettschneider J. Cerebrospinal fluid biomarkers of neurodegeneration in chronic neurological diseases. Expert Rev Mol Diagn 2008; 8 (4): 479— 494. Wallace D.C. The epigenome and the mitochondrion: bioenergetics and the environment. Gen Dev 2010a; 24: 1571–3. Wallace D.C., Fan W. Energetics, Epigenetics, Mitochondrial Genetics. Mitochondrion 2010b; 10 (1): 12–31. Wallace D.C., Fan W., Procaccio V. Mitochondrial Energetics and Therapeutics. Ann Rev Pathol 2010c; 5: 297–348. Wang J., Xiong S., Xie C. еt al. Increased oxidative damage in nuclear and mitochondrial DNA in Alzheimer’ disease. J Neurochem 2005; 93: 953–962. Wang S.C., Oelze B., Schumacher A. Age-specific epigenetic drift in late-onset Alzheimer’s disease. PLoS ONE 2008; 3: 2698 Weinstock G.M. Genomic approaches to studying the human microbiota. Nature 2012; 489: 250–256. Wu G., Meininger C.J. Regulation of Nitric oxide synthesis by dietary factors. Ann Rev Nutr 2002. 22: 61–86. Yao B., Jin P. Unlocking epigenetic codes in neurogenesis. Genes & Dev 2014; 28: 1253–1271. doi: 10.1101/gad.241547.114 Yap I.K.S., Angley M., Veselkov K.A., Holmes E., Lindon J.C., Nicholson J.K. Urinary metabolic ohenotyping differentiates children with autism from their unaffected siblings and age-matched controls. J Proteome Research 2010; 9: 2996–3004. Yatsunenko T., Rey F.E., Minary M.J., Tehan I., Dominguez-Bello M.G., Cotreras M. еt al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 2012; 486: 222–227. Zhang K., Schrag M., Crofton A., Trivedi R., Vinters H., Kirsch W. Targeted proteomics for quantification of histone acetylation in Alzheimer’s disease. Proteomics 2012; 12: 1261–1268. doi: 10.1002/ pmic.201200010 Zhang F., Wu Y. Resveratrol may be an effective prophylactic agent for ischemic stroke. J Formos Med Assoc. 2011; 110 (8): 485–486. Zhang Z., Schluesener Y.H.J. Oral administration of histone deacetylase inhibitor MS-275ameliorates neuroinflammation and cerebral amyloidosis and improves behavior in a mouse model. J. Neuropathol Exp Neurol 2013; 72: 178–185. doi: 10.1097/NEN.0b013e318283114a

Приложение 1

Терминология

Биомаркеры — клеточные, биохимические, иммунологические и молекулярные показатели, объективное количественное определение которых позволяет идентифицировать или мониторировать нормальный или патологический процесс или ответ на воздействие на организм различных факторов (лекарственных препаратов, пищевых продуктов или отдельных нутриентов и т.д.).

Микробиота — совокупность всех микроорганизмов, включая вирусы, обитающих на коже и всех открытых слизистых человека. Термин микробиота может касаться также микроорганизмов, присутствующих в определенной части тела (например, микробита толстой кишки, микробиота кожи и т.д.).

Микробиом — в данном обзоре этот термин используется для обозначения совокупности геномов всех населяющих организм человека микроорганизмов. Метагеном — сововокупность геномов всех эукариотических, прокариотических клеток и вирусов. Метагеном человека — совокупность ДНК хозяина и его микробиоты.

ОМИК-технологии — аналитические приемы и технологии биомедицинской науки (геномика, эпигеномика, транскриптомика, протеомика, пептидомика, метаболомика, липидомика и др.), которые позволяют наиболее полно понять ключевые процессы (генетические, эпигенетические, содержание РНК, белков, пептидов, метаболитов, липидов и т.д. в биологических жидкостях, экстрактах тканей, органов и/или клеток), происходящие на клеточном и молекулярном уровнях при росте, дифференциации и регуляции на различных стадиях развития здорового организма, патофизиологии заболеваний или ответа на лекарственные, диетические и иные воздействия.

Пробиотики — живые микроорганизмы или субстанции любого происхождения, которые при естественном пути назначения способны оказывать благоприятные эффекты на физиологические функции, метаболические и поведенческие реакции организма за счет оптимизации его микробного статуса.

Пребиотики — пищевые ингредиенты, неподвергающиеся перевариванию в пищеварительном тракте, стимулирующие рост, активность одного или ограниченного числа кишечных микроорганизмов, которые оказывают благоприятные эффекты на организм хозяина.

Статьи по теме