Свободнорадикальные процессы и их коррекция у больных с артериальной гипертензией, перенесших ишемический инсульт

Высокая предрасположенность вещества головного мозга к индукции свободнорадикальных реакций и край не низкая переносимость ишемии ука зывают на важную роль свободнора дикальных процессов в патогенезе це ребральной ишемии. Головной мозг чувствителен к оксидантному стрессу в силу особенностей своего строения и состава (наиболее высокое в орга низме человека содержание фосфо липидов, олеиновой кислоты, Fe2+; низкое содержание витамина А, ката лазы, глютатионпероксидазы, церуло плазмина) [1, 2, 4, 9]. Установлена так же определенная недостаточность ан тиоксидантных защитных систем в го ловном мозге, особенно по сравнению с аналогичными системами крови [10].

Известно, что ведущим фактором риска развития как первичного, так и повторного инсульта является артери альная гипертензия (АГ) [1, 2, 14]. Хроническая АГ способствует срыву реакций ауторегуляции мозгового кровотока в результате морфологиче ского ремоделирования резистивных сосудов (утолщение стенки, уменьше ние просвета сосудов) [7]. В экспери менте в постишемическом периоде отмечено нарушение ауторегуляции мозгового кровотока вне зависимости от уровня артериального давления (АД) [8, 11]. Повышенный уровень АД у больных, перенесших инсульт, сочета ется с разнообразными структурными и функциональными изменениями го ловного мозга и сосудистого эндоте лия [5, 12]. По данным немногочис ленных исследований уровень марке ра оксидантного стресса — малоново го диальдегида (МДА) в несколько раз выше у больных с инфарктом головно го мозга, сочетающимся с АГ, по срав нению с нормотензивными пациента ми, перенесшими ишемический ин сульт [4]. Повидимому, выявленная интенсификация свободнорадикаль ных процессов и снижение антиокси дантной защиты являются существен ными патогенетическими звеньями повреждения головного мозга при АГ.

В последние годы важным направ лением исследований стало изучение свободнорадикального повреждения нейронов в условиях реперфузии. Восстановление кровотока в ишеми зированных участках головного мозга сравнивают с «дождевым потоком, разрушающим русло источника после засухи». Предполагается, что усиле ние генерации активных форм кисло рода (АФК) обусловлено истощением антиоксидантных систем в процессе «переживания» ишемии. При этом от мечено, что у пациентов с АГ дефицит антиоксидантов выражен в большей степени, чем при нормотензивном со стоянии [5].

Как известно, мощным ингибито ром АФК является такое биологически активное соединение, как окись азота (NO). Его концентрацию в крови могут повышать некоторые лекарственные соединения, например, представите ли группы селективных βблокаторов [13]. Изучение эффекта кардиоселек тивных βадреноблокаторов, облада ющих NOиндуцирующим действием, представляется важным как с точки зрения достижения оптимального ан тигипертензивного эффекта, так и с целью предотвращения системного свободнорадикального повреждения. Это позволит расширить арсенал вра чей при проведении дифференциро ванной терапии АГ и ее неврологичес ких осложнений.

Характеристика больных и методов исследования

Нами обследованы 65 больных, находившихся под амбулаторным на блюдением после перенесенного на протяжении последнего года ишеми ческого инсульта. Возраст больных ва рьировал от 24 до 74 лет и в среднем составил 51,6 ± 9,8 лет. Подавляющее большинство (54 пациента, т.е. 83%) составили лица пенсионного возрас та, из них 20 человек (30%) при дости жении пенсионного возраста продол жали работать. Среди пациентов пре обладали женщины (их было в 2,5 раза больше, чем мужчин).

Для более корректной оценки ин тенсивности свободнорадикальных процессов и формирования сравни тельно однородной выборки в иссле дование не включались больные с тя желыми двигательными нарушениями (выраженный гемипарез), расстрой ствами глотания, психическими нару шениями, нестабильной стенокардией, инсулинзависимым сахарным диа бетом в стадии декомпенсации, гемо динамически значимыми пороками сердца, нарушениями сердечного ритма и проводимости, инфарктом миокарда, случившимся в течение по следнего года, онкологическими за болеваниями.

У 17 (26%) больных в анамнезе ре гистрировались предшествующие ин сульту транзиторные ишемические атаки. Большинство больных (70%) до развития инсульта не лечились, 26 че ловек (39%) в связи с АГ нерегулярно принимали мочегонные препараты. После перенесенного ишемического нарушения мозгового кровообраще ния и, соответственно, перед началом настоящего исследования часть паци ентов находились на медикаментоз ной терапии: 11,4% из них получали мочегонные препараты, 9,4% — βбло каторы, 3,5% — антагонисты кальция, 1,3% — ингибиторы ангиотензинпре вращающего фермента и 0,25% (1 па циент) — клонидин.

Коррекция свободнорадикальных процессов у больных с ишемическим инсультом на фоне АГ, опосредуемая повышением концентрации NO на фо не назначения одного из «модельных» кардиоселективных βблокаторов (в этом качестве нами был использован препарат небиволол), изучалась па раллельно в 2 группах больных.

  • В основную группу были включе ны 35 пациентов, которым про водилось лечение селективным βблокатором (небиволол в дозе 2,5 мг/сут утром перед приемом пищи, впервые назначавшийся за 5 дней до включения больного в исследование и отмены пред шествующей антигипертензив ной терапии). Если спустя 7 сут величина АД превышала 140/90 мм рт. ст., дозу увеличи вали в 2 раза; если и после этого в течение 7 дней контроль АД ос тавался не вполне адекватным, к схеме добавлялся гидрохлортиа зид в дозе 2–2,5 мг. К моменту прекращения наблюдения 94,2% пациентов основной группы при нимали комбинацию небиволола с гидрохлортиазидом. Больные принимали препарат в течение 6 мес, а общая продолжитель ность наблюдения за пациентами с момента включения в исследо вание составила 1 год.
  • В группе сравнения (30 человек) у больных с АГ и перенесенным ишемическим инсультом исполь зовались другие антигипертен зивные препараты, не относящи еся к βблокаторам. Преимущест венно использовались препараты из группы ингибиторов ангиотен зинпревращающего фермента, применялась также комбинация низких доз тиазидных диурети ков и блокаторов кальциевых ка налов.

Больные обеих групп были сопос тавимы по локализации инфаркта голо вного мозга: преобладали преимуще ственно нарушения кровообращения в бассейне средней мозговой артерии — у 26 (74,2%) больных основной группы и у 22 (73,3%) группы сравнения.

В работе были определены фикси рованные сроки амбулаторного обсле дования, когда оценивали неврологи ческий статус, клиниколабораторные показатели, состояние свободноради кальных процессов: 1) исходно до ле чения; 2) через 3 мес на фоне приема βблокатора; 3) через 6 мес от начала наблюдения (по окончании приема препарата); 4) через 9 мес от начала наблюдения; 5) заключительное об следование через 1 год от начала на блюдения. Все пациенты предостави ли информированное согласие на уча стие в исследовании.

Контрольную группу составили 16 здоровых добровольцев (11 женщин и 5 мужчин), средний возраст — 39,2 ± 4,3 лет.

Оценка интенсивности перекисно го окисления липидов (ПОЛ) проводи лась хемилюминесцентным методом регистрации процесса генерации АФК лейкоцитами. В последующем рассчи тывали показатели интенсивности ба зальной и стимулированной хемилю минесценции (ХЛ) лейкоцитов — ПИХЛб и ПИХЛс. В плазме крови тес тировали вторичный продукт ПОЛ — МДА. Состояние антиоксидантной си стемы оценивалось по методике А.Х. Когана (1990) — с помощью иссле дования антиперекисной активности (АПА) плазмы на основе сопоставле ния показателей индуцированной пе рекисью водорода ХЛ плазмы и ее спонтанной ХЛ. Показатель отношения являлся величиной, обратно пропор циональной АПА плазмы (чем меньше отношение, тем больше ее актив ность). В работе рассчитывался также коэффициент ингибирующего влияния тромбоцитов на генерацию АФК лей коцитами (КИТ/ГАФКЛ) и коэффициент ингибирующего влияния тромбоцитов на АПА плазмы (КИТ/АПА).

Результаты

У всех больных, перенесших ише мический инсульт, исходно имела мес то активация свободнорадикальных процессов, о чем свидетельствовало достоверное (по сравнению с контро лем) повышение ПИХЛб, ПИХЛс и уровня МДА в плазме (табл. 1).

На фоне лечения в основной груп пе больных происходило достоверное снижение, по сравнению с исходными данными, обоих показателей генера ции АФК лейкоцитами (ПИХЛб и ПИХЛс): через 3 мес лечения — в 1,5 и 2,2 раза соответственно, через 6 мес — в 1,7 и 1,6 раза соответственно, че рез 9 мес — в 2,0 и 4,0 раза соответст венно и через 12 мес — в 2,2 и 4,4 раза соответственно (во всех случаях р < 0,05 для обоих показателей). Таким образом, у больных АГ, перенесших ишемический инсульт, через год от на чала применения кардиоселективного βблокатора (небиволол) как ПИХЛб, так и ПИХЛс практически не отлича лись от нормы.

В группе сравнения также проис ходило снижение ПИХЛб и ПИХЛс, од нако в меньшей степени и только че рез 6 мес (см. табл. 1). Таким образом, в группе сравнения через год от нача ла лечения оба показателя генерации АФК лейкоцитами оставались значи тельно выше нормы, и выше, чем в ос новной группе (р < 0,05).

Совершенно другие изменения на блюдались при изучении содержания МДА в плазме. У больных основной группы данный показатель мало ме нялся и только через год он уменьшил ся в 1,1 раза (р < 0,05), оставаясь при этом несколько выше нормы. Однако в группе сравнения содержание МДА в плазме через 12 мес резко возрастало (в 1,5 раза, р < 0,05), превысив норму в 2,4 раза. Таким образом, в сопостав ляемых группах больных установлены разнонаправленные изменения про цессов ПОЛ.

Такая же разнонаправленность на блюдалась и при изучении АПА плаз мы. На фоне приема небиволола про исходило статистически значимое усиление АПА плазмы по сравнению с исходными значениями: через 3 мес — в 2 раза, через 6 мес — в 1,2 раза и че рез 9 мес — в 1,3 раза, а через 12 мес этот показатель повышался в 1,9 раз и достигал нормы. В группе сравнения, напротив, АПА плазмы прогрессивно снижалась через 6, 9 и 12 мес, остава ясь существенно ниже нормы и анало гичного показателя основной группы (р < 0,05).

Таким образом, у больных АГ, пе ренесших ишемический инсульт, на фоне лечения кардиоселективным βблокатором происходило более вы раженное снижение генерации АФК лейкоцитами по сравнению с кон трольной группой, а также снижение ПОЛ и усиление АПА плазмы.

таблицы

Для того чтобы уточнить причины усиления свободнорадикальных про цессов и снижения АПА плазмы у больных АГ, перенесших ишемичес кий инсульт, а также чтобы объяснить корригирующие свойства кардиосе лективного βблокатора, нами было изучено ингибирующее влияние тромбоцитов на генерацию АФК лей коцитами и АПА плазмы у этих боль ных (табл. 2).

У всех больных АГ, перенесших ишемический инсульт, исходно был достоверно снижен как КИТ/ГАФКЛ — в 2,9 раза, так и КИТ/АПА — в 2,3 раза. В основной группе на фоне лечения про исходило увеличение показателя КИТ/ГАФКЛ в 2,1 раза и показателя КИТ/АПА — в 1,5 раза, которые, одна ко, оставались ниже нормы. В группе сравнения аналогичные показатели практически не менялись по сравне нию с исходными и оставались значи тельно ниже нормы.

Среди обследованных больных мы выделили группу с повторными ин сультами (8 человек). У них на фоне лечения наблюдались наиболее высо кие показатели генерации АФК лейко цитами крови, сохранялась высокая интенсивность ПОЛ и наблюдались более низкие, чем в целом по группе, АПА плазмы и ингибирующее влияние тромбоцитов на генерацию АФК лей коцитами и АПА плазмы вне зависимо сти от проводимой терапии (табл. 3). Таким образом, повторные ишемичес кие инсульты сопряжены с увеличени ем интенсивности свободнорадикаль ных процессов.

Обсуждение

Неотъемлемым звеном процесса деструкции мембран и гибели нейро нов при инфаркте головного мозга яв ляется оксидантный стресс с гипер продукцией АФК и продуктов ПОЛ [5, 6, 9]. Образование свободных радика лов ускоряет деградацию фосфоли пидных структур мембран нейронов. Ферментативное окисление арахидо новой кислоты под действием фосфо липазы приводит к образованию эйко заноидов, вызывающих местное асеп тическое воспаление, а воспалитель ная реакция в очаге ишемии, в свою очередь, способствует увеличению количества АФК за счет «респиратор ного взрыва» [3, 5]. В зоне ишемии по врежденные митохондрии оказывают ся неспособными усваивать кислород, и его избыток накапливается в клетках в виде АФК. Мозг быстрее других ор ганов реагирует активацией свобод норадикальных процессов как на не достаток кислорода, так и на его по следующее поступление в результате реперфузии ишемизированной ткани. Развивающаяся эксайтотоксичность активирует токсичные внутриклеточ ные пути (Сазависимые и Санезави симые) с высвобождением внутрикле точных киназ, липаз, эндонуклеаз, протеаз и свободных радикалов, веду щих к гибели клеток мозга в зоне ин фаркта.

В работе обнаружено, что у всех больных с АГ, перенесших ишемичес кий инсульт, в начале наблюдения про исходила активация свободноради кальных процессов, что может слу жить свидетельством патогенетичес кой роли АФК и ПОЛ в патогенезе ишемического инсульта, развивающе гося на фоне АГ. Благодаря сравни тельному анализу большой группы по казателей у больных, принимавших и не принимавших кардиоселективный βблокатор, нами было установлено, что комбинированная антигипертен зивная терапия βблокатором, наряду со снижением АД, сопровождается ак тивной утилизацией свободных ради калов и промежуточных продуктов ПОЛ. Это благоприятно сказывается на функциональном состоянии эндо телия и церебральной гемодинамики.

У больных после инсульта наблю дается снижение антиоксидантной ак тивности тромбоцитов, о чем свиде тельствовало снижение коэффициен тов ингибирующего влияния тромбо цитов на генерацию АФК лейкоцитами и антиперекисную активность плазмы. Механизмы ингибирующего влияния тромбоцитов на генерацию АФК лей коцитами до конца не изучены. Прояв лением тромбоцитарной дисфункции является не только усиление прокоа гулянтных свойств тромбоцитов, но и снижение их антиоксидантной актив ности. Известно, что тромбоциты че рез систему циклооксигеназ напря мую и опосредованно стимулируют эндотелий к выработке NO и увеличи вают содержание глутатиона и супер оксиддисмутазы, поддерживая тем самым устойчивость клеток к свобод норадикальному повреждению [3, 9]. На фоне терапии кардиоселективным βблокатором, а также после прекра щения лечения выявлено усиление ин гибирующего влияния тромбоцитов на генерацию АФК лейкоцитами. Усиле ние антиоксидантной активности тромбоцитов можно расценивать как важное свойство данного класса пре паратов, направленное на коррекцию тромбоцитарноэндотелиальных взаи моотношений. Можно предположить, что антитромбоцитарные эффекты не которых кардиоселективных βблока торов реализуются через снижение продукции эндотелием фактора акти вации тромбоцитов, что уменьшает тя жесть тромбофилических сдвигов.

В группе больных с повторными ишемическими инсультами на фоне АГ даже при приеме βблокатора сохра нялось значимое (по сравнению с кон тролем) повышение генерации АФК лейкоцитами и ПОЛ с одновременным снижением АПА плазмы и ингибирую щего влияния тромбоцитов на свобод норадикальные процессы. Можно за ключить, что неблагоприятный про гноз и повторные эпизоды нарушений мозгового кровообращения при АГ могут быть связаны с дисбалансом про и антиоксидантной системы, что обосновывает необходимость включе ния антиоксидантов в проводимую комплексную терапию этих больных .

Таким образом, с учетом совре менных представлений о механизмах повреждения головного мозга при ишемии, особое значение в рамках вторичной профилактики инсульта при АГ приобретает применение до ступных и эффективных (в т.ч. в амбу латорных условиях) антигипертензив ных препаратов, основной патофизио логической направленностью которых является прерывание отсроченных механизмов нейрональной гибели за счет влияния на свободнорадикаль ные нарушения.

Литература

1. Верещагин Н.В. и др. Патология голо вного мозга при атеросклерозе и арте риальной гипертензии. М., 1997.
2. Виберс Д.О. и др. Руководство по це реброваскулярным заболеваниям (пер. с англ.). М., 1999.
3. Владимиров Ю.А. // Вестник РАМН 1998. № 7. С. 43.
4. Зозуля Ю.А. и др. Свободнорадикаль ное окисление и антиоксидантная за щита при патологии головного мозга. М., 2000.
5. Литвицкий П.Ф. // Патофизиология. М., 2002. Т. 1. С. 89.
6. Скворцова В.И. // Врач. 2004. № 6. С. 26.
7. Adams H.P.Jr. et al. // Stroke 2003. V. 34. P. 1056.
8. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics — 2003 (Update).
9. Dormandy T.L. // J. Coll. Physicians. Lond. 1989. V. 23 (Suppl. 4). Р. 221.
10. Faraci F.M., Heistad D.D. // Physiol Rev. 1998. V. 78. P. 53.
11. Khaw K.T. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1996. V. 61. P. 333.
12. Lind L. et al. Blood Pressure 2000. V. 9. P. 4.
13. O’Connor K.J. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. V. 17. P. S100.
14. World Health Organization — International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension // J. Hypertens. 1999. V. 17. P. 151.

Статьи по теме
Видео по теме